Los investigadores han avanzado un paso importante para comprender por qué el cáncer de páncreas es tan difícil de tratar. Con una supervivencia media de solo 6 meses y una tasa de supervivencia a 5 años de aproximadamente el 8%, los pacientes tienden a ser diagnosticados cuando la enfermedad ya ha desaparecidopropagarse a otras partes del cuerpo: esta es una parte del problema. Otra es que cuando se trata con medicamentos de quimioterapia existentes, los pacientes tienden a beneficiarse solo un poco o nada en absoluto.
¿Por qué los tumores pancreáticos son tan resistentes al tratamiento? Una razón es que el tejido similar a una "herida" que rodea los tumores, llamado estroma, es mucho más denso que el tejido estromal que rodea a otros tipos de tumores más tratables. Se cree que el tejido estromalcontienen factores que ayudan a la supervivencia y el crecimiento del tumor. Es importante destacar que, en el cáncer de páncreas, se cree que su densidad es un factor para evitar que los medicamentos que matan el cáncer lleguen al tumor.
"Se puede pensar en un tumor de páncreas como una gran galleta de avena con pasas de uva, con las pasas que representan las células cancerosas y la porción de avena que representa el denso estroma que constituye más del 90% del tumor", dice David Tuveson, MD, Ph.D., Director del Centro de Cáncer del Laboratorio Cold Spring Harbor CSHL. Tuveson dirige el Laboratorio Designado de la Fundación Lustgarten en Investigación del Cáncer Pancreático en CSHL, y su equipo informa hoy de un descubrimiento importante sobre el tejido estromal en la forma principal de cáncer pancreático,llamado adenocarcinoma ductal pancreático, o PDA.
Tuveson, quien también es Director de Investigación de la Fundación Lustgarten, quiere saber más sobre el tejido estromal en la PDA. "Estábamos interesados en leer los resultados obtenidos por investigadores en otros laboratorios, que se enfocaron en el estroma de varias maneras, a veces conresultados alentadores, pero a veces hacen que los tumores crezcan aún más rápido ", explica.
"Estos resultados contradictorios nos sugirieron que aún no sabíamos lo suficiente sobre el estroma", dice Daniel Öhlund, MD, Ph.D., coprimer autor con el estudiante graduado Abram Handly-Santana, postdoctorado Giulia Biffi Ph.D. y postdoc Ela Elyada Ph.D., del artículo del equipo, publicado en línea en el Revista de medicina experimental .
El estroma en PDA se convierte en lo que los científicos llaman "desmoplásico". Su textura densa y fibrosa que presenta una barrera formidable que rodea un tumor consiste en tejido conectivo que proporciona estructura; células llamadas fibroblastos que producen la parte principal de este tejido conectivo; y una plétorade tipos de células inmunes atraídas al sitio del tumor, así como a las células que forman vasos sanguíneos, que aportan nutrientes al tumor
El equipo de Tuveson aprovechó una tecnología que él y sus colegas desarrollaron conjuntamente con los científicos Sylvia Fernández-Boj y Hans Clevers hace varios años: la capacidad de cultivar cultivos de tumores pancreáticos, tomados de muestras de personas y ratones, que se desarrollan en un 3-medio dimensional: llamadas organoides pancreáticos, estas pequeñas esferas imitan la biología de las muestras tumorales de las que se derivan y, por lo tanto, son una ayuda valiosa para los investigadores que intentan aprender más sobre la biología del tumor y probar nuevas combinaciones de tratamientos en ellas.
En los experimentos informados hoy, la tecnología de organoides se lleva a un nuevo nivel, en el que los organoides derivados de los tumores se cocultivan por primera vez con un componente del estroma en el que crecen los tumores reales. El resultado es un mayorRepresentación realista de lo que sucede en el páncreas de los pacientes con cáncer y, sin embargo, de una manera simplificada y simplificada, de modo que el efecto de agregar un solo factor nuevo, en este caso del estroma, se pueda analizar claramente.
El factor adicional agregado al cultivo organoide fue un tipo de célula llamada CAF, fibroblastos asociados al cáncer, que resultan ser el objetivo de intentos anteriores de atacar terapéuticamente el estroma en PDA ". Los CAF son como las fábricas de tejido conectivo en el tumor", dice el Dr. Öhlund." Están produciendo el tejido conectivo que se ve en el estroma del cáncer de páncreas, la 'avena' en la galleta. En el pasado, los científicos han propuesto que el tejido conectivo es algo que usted desea obtenerdeshacerse de él porque se cree que ayuda a las células cancerosas a desarrollarse y proliferar ".
Los fibroblastos forman parte del estroma y generalmente no son cancerosos, pero contribuyen al desarrollo del cáncer al secretar, entre otros factores, moléculas que proporcionan estructura al estroma. Pero esa es solo una de sus funciones. Experimentos liderados por Öhlund yEl equipo de organoides derivados de tumores humanos y de ratón demostró algo que no se sabía previamente: los fibroblastos vienen en al menos dos variedades en PDA, y posiblemente más.
Este descubrimiento de heterogeneidad en la porción de fibroblastos del estroma en el cáncer de páncreas abre el campo a una serie de nuevas posibilidades. Un subtipo de fibroblastos observado por el equipo de Tuveson se distinguió por su producción de altos niveles de una proteína llamada músculo liso alfaactina, o? SMA. Öhlund descubrió que los fibroblastos que producen? SMA eran inmediatamente adyacentes a las células tumorales neoplásicas en el tejido tumoral humano y de ratón. Este resultado se observó posteriormente en organoides PDA cultivados como cocultivos con fibroblastos. Además, el equipo notó queEste cocultivo resultó en la formación de estroma desmoplásico, el material denso y que confunde el tratamiento en pacientes humanos hoy en día.
Handly-Santana descubrió que un segundo subtipo de fibroblastos era distinto de otros debido a la producción y secreción del factor modulador de la respuesta inmune Interleucina 6 IL-6. A diferencia de los fibroblastos que expresan? SMA, el IL-6-Se descubrió que los fibroblastos secretores estaban más distantes de las células cancerosas en los tumores PDA humanos y de ratón, y los cocultivos organoides, y no expresaban cantidades elevadas de \ beta SMA. IL-6 también se ha relacionado con la proliferación de células cancerosas y el proceso de caquexia, un síndrome de desgaste muscular que causa debilidad y supresión inmune en muchos pacientes con cáncer de páncreas. "La pregunta siempre ha sido, qué células producen la IL-6", señala Tuveson, y el trabajo posterior de Ela Elyada reveló que esta subpoblación de fibroblastosfue el principal productor de IL-6 en tumores PDA "
"Nuestros hallazgos subrayan que el estroma no es unitario sino heterogéneo en PDA", dice Tuveson, "y esto, a su vez, brinda a nuestro equipo y a otros en el campo la oportunidad de desarrollar agentes terapéuticos que se dirigen a poblaciones específicas de fibroblastos".Aún queda mucho trabajo por hacer, dice, con respecto a los factores que son responsables de este comportamiento, "y Giulia y Ela están siguiendo la pista de estos mecanismos".
"La visión tradicional del estroma tumoral como un nicho uniformemente pro-tumorigénico necesita reconsideración ya que ciertos subtipos de fibroblastos podrían tener propiedades pro-tumorigénicas, mientras que otros podrían tener propiedades antitumorales. El desarrollo terapéutico debe considerar esta posibilidad", resume Tuveson.
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Materiales proporcionado por Laboratorio Cold Spring Harbor . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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