Distintos conjuntos de defectos genéticos en una sola proteína neuronal pueden conducir a epilepsia infantil o a trastornos del espectro autista TEA, dependiendo de si las mutaciones respectivas aumentan la función de la proteína o la sabotean, según un nuevo estudio realizado por UC San FranciscoLos investigadores dicen que rastrear cómo estos defectos genéticos particulares conducen a cambios más generales en la función cerebral podría revelar misterios fundamentales sobre cómo los eventos tempranos en el desarrollo del cerebro conducen al autismo, dicen los autores.
"La genética de la enfermedad neuropsiquiátrica es a menudo complicada, pero aquí tenemos un solo gen en el que las mutaciones específicas pueden causar convulsiones infantiles o autismo de una manera consistente y predecible", dijo Stephan Sanders, MD, PhD, profesor asistente depsiquiatría en la UCSF y miembro del Instituto Weill de Neurociencias de la UCSF, quien es coautor principal del nuevo estudio. "Esto nos da la oportunidad de comprender qué tienen en común estos trastornos y qué los hace diferentes".
Los hallazgos son un primer paso hacia la comprensión de cómo los diferentes cambios sutiles en la función neural en el útero podrían conducir al desarrollo de un cerebro propenso a las convulsiones o un cerebro autista en la infancia, dicen los autores. El estudio también implica más al gen responsablepara estos cambios, llamado SCN2A, como el gen humano único con la evidencia más fuerte de un papel causal en la conducción de los TEA.
Matthew W. State, MD, PhD, Profesor Distinguido de la Familia Oberndorf y presidente de psiquiatría de la UCSF, descubrieron por primera vez el vínculo entre el autismo y SCN2A. Según State, que no participó directamente en el nuevo estudio: "En la investigación del autismoLa comprensión de por qué las mutaciones en un solo gen pueden conducir no solo a los TEA, sino también a una amplia gama de otros trastornos del desarrollo neurológico ha surgido como una pregunta central para el campo. Este nuevo trabajo proporciona pistas críticas que comienzan a desentrañar este misterio y podrían servir comouna 'Piedra de Rosetta' molecular para iluminar la patología del autismo "
El estudio fue publicado en línea el 26 de enero en Psiquiatría biológica .
La secuenciación del genoma apunta a mutaciones SCN2A como los impulsores genéticos más fuertes conocidos del autismo
El advenimiento de la secuenciación del genoma del exoma completo y la acumulación de poblaciones de estudio grandes y bien definidas, como la Colección Simons Simplex SSC y las cohortes de investigación reunidas por el Consorcio de Secuenciación del Autismo ASC, han permitido a los investigadores hacer enormesEl progreso en los últimos años en la identificación de factores de riesgo genéticos para el autismo, dijo Sanders: "En los últimos cuatro años hemos pasado de no saber realmente cómo encontrar genes de autismo a tener una larga lista de mutaciones vinculadas al trastorno".
Como estudiante de posgrado e investigador postdoctoral en la Universidad de Yale que trabaja en el laboratorio del estado, Sanders dirigió colaboraciones que buscaron mutaciones genéticas relacionadas con el autismo mediante la realización de grandes pantallas genómicas de exoma completo de más de 4,000 niños autistas y sus familias que participan en el SSC yConsorcios de ASC: en estudios publicados en 2012, 2014 y 2015, State, Sanders y colaboradores descubrieron que las mutaciones genéticas de novo mutaciones espontáneas no heredadas de los padres desempeñan un papel en el desarrollo de ASD en al menos el 20 por ciento de todoscasos de autismo, muchos más de lo reconocido previamente.
Estos estudios condujeron a la identificación de 65 genes con una gran probabilidad de contribuir al autismo cuando SCN2A mutado e implicado como el gen humano con la segunda evidencia más fuerte de un papel causal en la conducción de los TEA. Análisis de mutaciones SCN2A adicionales en el presente documento, confirme este resultado y eleve SCN2A al caso más fuerte para un controlador genético de ASD.
Las mutaciones SCN2A asociadas al autismo impiden la señalización en el cerebro en desarrollo
SCN2A fue de hecho uno de los primeros genes asociados con ASD que se descubrió. Codifica una proteína del canal de sodio llamada NaV1.2 que es crucial para la capacidad de las neuronas de comunicarse eléctricamente, especialmente durante el desarrollo temprano del cerebro.
Además de su fuerte asociación con el autismo, SCN2A también había estado implicado previamente en la epilepsia. Cuando Sanders llegó a la UCSF en 2015, comenzó a colaborar con el neurofisiólogo Kevin Bender, PhD, profesor asistente de neurología y coautor del estudio.estudio, para examinar los mecanismos de cómo las mutaciones SCN2A alteran la función neuronal para conducir a estas dos enfermedades diferentes.
"Afortunadamente, la función de los canales de sodio es fácil de probar en el laboratorio", dijo Bender, quien también es miembro del Centro de Neurociencia Integrativa de la UCSF, el Instituto Kavli de Neurociencia Fundamental y el Instituto Weill de Neurociencias ".mutaciones que están asociadas con una enfermedad, pero no está realmente seguro de lo que se supone que debe hacer el gen o cómo las mutaciones cambian su función. Pero los neurocientíficos han estado estudiando los canales de sodio desde la década de 1950, los experimentos son extremadamente claros ".
El equipo de Bender midió cómo 12 mutaciones SCN2A observadas en niños con TEA afectaron las propiedades eléctricas de los canales de NaV1.2 en células humanas cultivadas en el laboratorio. Como se predijo, según la ubicación de las mutaciones en la proteína, las 12 redujeron la función deel canal de sodio, pero en una variedad de formas diferentes, que van desde detener la creación del canal hasta simplemente bloquear el poro a través del cual el sodio necesita fluir para que el canal funcione.
Los investigadores utilizaron estos datos para informar a los modelos informáticos de cómo las diversas mutaciones del canal observadas en niños con TEA, así como las mutaciones previamente estudiadas observadas en bebés con convulsiones infantiles, afectarían las propiedades de señalización de las células cerebrales.A diferencia de las mutaciones observadas en pacientes con convulsiones infantiles, que hicieron que las neuronas modelo fueran más excitables, las mutaciones observadas en niños con TEA hicieron que sea mucho más difícil para las neuronas modelo enviar señales eléctricas.
"Fue notable ver cuán consistentemente la función neuronal fue interrumpida por estas diferentes mutaciones observadas en pacientes con autismo", dijo Roy Ben-Shalom, PhD, investigador post-doctoral en el laboratorio de Bender, autor principal del nuevo artículo."Todas las mutaciones afectaron al canal de maneras ligeramente diferentes, pero terminaron afectando a las neuronas casi de la misma manera".
Simulaciones adicionales de los efectos de los defectos de NaV1.2 en neuronas inmaduras versus maduras indicaron que las mutaciones asociadas con el autismo solo tendrían un gran impacto en el cerebro en desarrollo, ya que las neuronas dejan de depender de los canales de NaV1.2 a medida que maduran- un hallazgo consistente con la idea de que los cambios neurológicos que desencadenan en el autismo ocurren temprano en el útero o antes de un año de edad, como propusieron previamente Bender, Sanders y colegas.
los defectos SCN2A podrían ser clave para desbloquear los misterios del autismo
Este estudio representa un primer paso para comprender cómo las mutaciones SCN2A conducen al autismo y al retraso en el desarrollo, lo cual, según los autores, será de ayuda inmediata para las familias de los pacientes con estas mutaciones y también a una mejor comprensión de los mecanismos de ASD en general.
"Estos hallazgos solidifican el estado de SCN2A como uno de los genes más importantes en el autismo", dijo Bender. "Nos dan un lugar para comenzar a explorar exactamente cómo los cambios en el desarrollo cerebral temprano conducen a esta afección".
Un siguiente paso clave, dicen los investigadores, es comprender si la gravedad del autismo y el retraso del desarrollo pueden predecirse mediante la mutación específica de SCN2A que tiene un paciente, una investigación que requerirá una estrecha colaboración entre los científicos y las familias afectadas por estas mutaciones.
El nuevo estudio es un ejemplo perfecto del poder de la mentalidad interdisciplinaria del nuevo Instituto UCSF Weill para Neurociencia, Sanders dijo: "Kevin y yo llegamos a esta pregunta desde ángulos completamente diferentes, desde la genética y desde la neurofisiología.Cuando reúnes a personas de diferentes orígenes, como lo hace el Instituto Weill, terminas encontrando historias como esta: un resultado tan claro como el día y la noche, pero que nunca hubiéramos visto sin esta colaboración ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - San Francisco . Original escrito por Nicholas Weiler. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cite esta página :