Se sabe que la enfermedad de Parkinson EP y otras "sinucleinopatías" están relacionadas con el plegamiento incorrecto de la proteína alfa-sinucleína en las neuronas. Menos claro es cómo este plegamiento incorrecto se relaciona con el creciente número de genes implicados en la EP a través del análisis de la genética humana.En dos estudios publicados en la edición avanzada en línea de sistemas celulares , investigadores afiliados al Instituto Whitehead y al Instituto de Tecnología de Massachusetts MIT explican cómo utilizaron un conjunto de métodos biológicos y computacionales novedosos para arrojar luz sobre la pregunta.
Para empezar, crearon dos formas de mapear sistemáticamente la huella de alfa-sinucleína dentro de las células vivas ". En el primer artículo, usamos herramientas genéticas poderosas e imparciales en la simple célula de levadura de Baker para identificar 332 genes que impactan la toxicidad dealfa-sinucleína ", explicó Vikram Khurana, primer autor y co-autor correspondiente de los estudios." Entre ellos había varios genes conocidos por predisponer a las personas a la enfermedad de Parkinson, por lo que mostramos que varias formas genéticas de la enfermedad de Parkinson están directamente relacionadas con la alfa-sinucleína.Además, los resultados mostraron que muchos efectos de la alfa-sinucleína se han conservado a lo largo de mil millones de años de evolución desde la levadura hasta el ser humano ", dijo Khurana, ex científico visitante en el Instituto Whitehead.
"En el segundo artículo, creamos un mapa espacial de alfa-sinucleína, catalogando todas las proteínas en las neuronas vivas que estaban muy próximas a la proteína", explicó Chee Yeun Chung, ex científico investigador principal del Whitehead Institute, quien co-dirigió ambos estudios con Khurana. El mapeo se logró sin alterar el entorno nativo de la neurona, al marcar la alfa-sinucleína con una enzima, APEX, que permitía marcar proteínas a menos de 10 nanómetros de la sinucleína con una huella dactilar rastreable."Como resultado, por primera vez, pudimos visualizar la ubicación de la proteína, a una escala diminuta, en condiciones fisiológicas en una célula cerebral intacta", señaló Chung, quien ahora es cofundador científico y director asociado de Yumanity Therapeutics enCambridge.
Sorprendentemente, los mapas derivados de estos dos procesos estaban estrechamente relacionados y convergían en los mismos genes y procesos celulares de Parkinson. Ya sea en una célula de levadura o en una neurona, la alfa sinucleína interfirió directamente con la tasa de producción de proteínas en la célula,y el transporte de proteínas entre compartimentos celulares. "Resulta que los mecanismos de toxicidad de la proteína mal plegada están estrechamente relacionados con las proteínas con las que interactúa directamente, y que estas interacciones pueden explicar las conexiones entre diferentes factores de riesgo genéticos de Parkinson", dijo Khurana.ahora investigadora principal del Centro Ann Romney de Enfermedades Neurológicas del Hospital Brigham and Women's y del Instituto de Células Madre de Harvard.
Por último, los autores abordaron dos desafíos importantes para cualquier estudio que genere grandes conjuntos de datos de genes y proteínas individuales en organismos modelo como la levadura: cómo reunir los datos en mapas coherentes y cómo integrar información entre especies, en este casode levadura a humano?
Ingresa el biólogo computacional Jian Peng, ex científico visitante en el Instituto Whitehead e investigador postdoctoral en el MIT. "Primero, tuvimos que encontrar métodos mucho mejores para encontrar contrapartes humanas de genes de levadura, y luego tuvimos que organizar el conjunto humanizado de genesde una manera significativa ", explicó Peng, ahora profesor asistente de Ciencias de la Computación en la Universidad de Illinois, Urbana-Champaign." El resultado fue TransposeNet, un nuevo conjunto de herramientas computacionales que utiliza algoritmos de aprendizaje automático para visualizar patrones y redes de interacción basadas en genesque están altamente conservados desde la levadura hasta los humanos, y luego hace predicciones sobre los genes adicionales que son parte de la respuesta de toxicidad por alfa-sinucleína en humanos ".
Este análisis produjo redes que mapearon cómo la alfa-sinucleína se relaciona con otros genes de Parkinson a través de vías moleculares bien definidas. "Ahora tenemos un sistema para observar cómo genes aparentemente no relacionados se unen para causar Parkinson y cómo se relacionan conla proteína que se pliega mal en esta enfermedad ", dijo Khurana. Para confirmar su trabajo, los investigadores generaron neuronas de pacientes de Parkinson con diferentes formas genéticas de la enfermedad. Demostraron que los mapas moleculares generados a partir de sus análisis les permitieron identificar anomalías compartidas entre estosdistintas formas de Parkinson. Antes de esto, no había una conexión molecular obvia entre los genes implicados en estas variedades de EP. "Creemos que estos métodos podrían allanar el camino para el desarrollo de tratamientos específicos para el paciente en el futuro", observó Khurana.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto Whitehead de Investigación Biomédica . Original escrito por Merrill S. Meadow. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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