Los transportadores de neurotransmisores son algunas de las proteínas de transporte más populares en la investigación, ya que desempeñan un papel importante en el procesamiento de señales en el cerebro. Un estudio conjunto de TU Wien y la Universidad Médica de Viena ha demostrado con éxito por primera vez queimpacto estructural de los lípidos de membrana en transportadores de serotonina médicamente relevantes.
La membrana de una célula está compuesta por una bicapa lipídica. Los lípidos son buenos aislantes químicos y eléctricos, que son ideales para separar el interior de la célula del exterior de la célula. Pero las membranas también albergan una gran cantidad de proteínas,algunos de los cuales regulan el intercambio controlado de sustancias a través de la membrana. Si bien la mayoría de las proteínas pueden moverse libremente dentro de las capas lipídicas, se encuentran en grupos con una frecuencia sorprendente. Los enlaces entre proteínas pueden ser fijos y permanentes; o moléculas de proteínaspueden unirse, dividirse y reunirse nuevamente en otra configuración Los intereses de investigación de los grupos involucrados en el estudio, que fueron dirigidos por el Prof. Gerhard Schütz del Instituto de Física Aplicada de TU Wien y el Prof. Harald Sitte del Instituto deLa farmacología de la Universidad de Medicina de Viena se refiere a cómo funcionan estas interacciones, y esto podría arrojar más luz sobre cómo la membrana celular y las proteínas de membrana incrustadas en ella función.
seguimiento de moléculas
Debido a su tamaño, las moléculas de proteínas no se pueden ver a simple vista, por lo que es necesario usar un microscopio para rastrearlas. Sin embargo, el desafío radica en filtrar precisamente aquellas proteínas que son interesantes para la gran cantidadde otras proteínas en una célula ". Junto con el profesor Harald Sitte de la Universidad de Medicina de Viena, en la actualidad estamos particularmente interesados en el transportador de serotonina SERT, una proteína que es importante para la absorción del neurotransmisor serotonina en el cerebroPara poder observarlo bajo un microscopio, está marcado con una biomolécula fluorescente, una 'proteína verde fluorescente' GFP 'explica el profesor Schütz. Se utiliza un método de biología molecular para combinar el GFP con el SERT yluego actúa como un globo de color ". El método de 'microscopía de molécula única' nos permite determinar, a partir de la intensidad de la señal desde los puntos de luz observados, si la molécula en cuestión se mueve sola o con otramoléculas del mismo tipo "
Como biofísico, Schütz no solo está interesado en el hecho de que las proteínas se mueven juntas sino también en por qué las dos moléculas se unen, en otras palabras, cómo funcionan los mecanismos de interacción subyacentes. PIP2 Fosfatidilinositol-4,5-bisfosfatoes una molécula central de señal que se encuentra predominantemente en el lado de la membrana celular que mira hacia el interior de la célula. Se une perfectamente al SERT, con consecuencias sorprendentes. Si solo hay una baja concentración de PIP2 disponible, la oligomerización del SERT se comportacomo se esperaba: las bajas concentraciones de SERT producen principalmente monómeros, mientras que las altas concentraciones conducen a la formación de oligómeros. "No es solo que estamos viendo una gran cantidad de oligómeros, también sabemos que intercambian moléculas entre sí", dice Schütz deSin embargo, si hay altos niveles de PIP2 disponibles, siempre se producirán oligómeros de tamaño idéntico, independientemente de la concentración de SERT ". Es como si el SERT prolas tetinas fueron bloqueadas en un arreglo predefinido "
Explorando la formación de racimos
Para investigar los mecanismos subyacentes de esta sorprendente formación de oligómeros, debe mirar dentro de la célula. Un área de la célula, el retículo endoplásmico, actúa como el lugar donde se producen todas las proteínas de membrana, incluida la SERT. De hecho, esto esLibre de PIP2, lo que significa que SERT debería tener diferentes niveles de oligomerización allí, dependiendo de la concentración de SERT. Esto también se ha observado ". Suponemos que SERT se oligomeriza después de que se produce en el retículo endoplásmico, pero que este proceso es inicialmente"Es reversible. Solo cuando la proteína alcanza la membrana celular, PIP2 fija el nivel predefinido de oligomerización", dice Schütz. "Estas observaciones se confirman mediante cambios específicos en la estructura de la proteína que insertamos en el transportador de serotonina", dice Sitte"Pudimos identificar la posición de las mutaciones puntuales con extrema precisión utilizando modelos de computadora que el Dr. Thomas Stockner creó como parte de este estudio. El mutante SERT mutadoLos ules exhiben un comportamiento que hace casi imposible que ocurra este bloqueo.Y la relevancia médica de nuestra observación radica en la importancia de la oligomerización para el comportamiento de diferentes psicoestimulantes, como las anfetaminas: estas solo pueden tener un efecto si se evidencian suficientes moléculas SERT unidas en la membrana ".
Este estudio se llevó a cabo bajo los auspicios del Programa Especial de Investigación SFB35 'Transmembrane Transporters in Health and Disease', financiado por el Austrian Science Fund FWF, que está compuesto principalmente por científicos de la Universidad Médica de Viena. El coautor deEl estudio y portavoz del SFB es el farmacólogo Harald Sitte, quien, durante muchos años, ha estado interesado en cómo funcionan las SERT y otras proteínas transportadoras y cómo pueden ser moduladas por los psicofármacos.
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Materiales proporcionado por Universidad Tecnológica de Viena, TU Viena . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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