Los investigadores del UT Southwestern Medical Center han descubierto el mecanismo por el cual la hormona del estrés FGF21 evita que las enzimas digestivas dañen el páncreas.
La investigación, publicada en línea este mes en metabolismo celular señala la posibilidad de nuevas terapias para la pancreatitis, una inflamación del páncreas potencialmente mortal.
La pancreatitis puede tener muchas causas, incluido el consumo excesivo de alcohol a largo plazo, cálculos biliares y ciertas afecciones hereditarias. Alrededor de 210,000 residentes de los EE. UU. Son hospitalizados con pancreatitis aguda anualmente, según el Instituto Nacional de Diabetes y Digestivo y Riñón del Instituto Nacional de Diabetes de los Institutos Nacionales de la Salud.Enfermedades
el Dr. David Mangelsdorf y el Dr. Steven Kliewer, que han dirigido un laboratorio conjunto en UT Southwestern desde 2002, informaron anteriormente que la hormona hepática FGF21, o factor de crecimiento de fibroblastos 21, actúa a través de la vía de recompensa del cerebro para reducir el deseopara el azúcar y el alcohol en los mamíferos. En noviembre, publicaron un estudio colaborativo con investigadores europeos que compara los genomas de más de 105,000 bebedores sociales livianos y pesados. Esa investigación identificó una variante genética para los receptores FGF21 del cerebro que suprime el deseo de beber alcohol.
Luego volvieron su atención de los efectos de FGF21 en el sistema nervioso central al sistema digestivo, donde les esperaba otro misterio.
"Estudios anteriores habían demostrado que FGF21 protegía el páncreas, pero no se sabía cómo ni por qué mecanismo", dijo el Dr. Mangelsdorf, Presidente de Farmacología e Investigador del Instituto Médico Howard Hughes. "Encontramos que FGF21 tiene una novedad inesperadapapel en la estimulación del páncreas para secretar enzimas digestivas en el intestino ".
El trabajo puede algún día conducir a nuevas terapias para la pancreatitis, dijo el Dr. Kliewer, Profesor de Biología Molecular y Farmacología y titular de la Cátedra Distinguida Nancy B. y Jake L. Hamon en Investigación Básica del Cáncer. Los doctores Mangelsdorf y Kliewer son corresponsalesautores del estudio .
El estudio revela otro efecto sorprendente de FGF21. Cuando se produce en el hígado, FGF21 funciona en el sistema nervioso central como una hormona, una sustancia creada en una parte del cuerpo que ejerce efectos en otras partes. Por el contrario, FGF21Los investigadores descubrieron que el páncreas actúa localmente y afecta solo a ese órgano.
Los investigadores informan que el mismo complejo receptor de FGF21 que se encuentra en el cerebro también está presente en el páncreas, el órgano ubicado detrás del estómago que produce enzimas utilizadas en la digestión. En condiciones normales, el páncreas produce enzimas que permanecen inactivas conocido como zimógenogránulos hasta que viajan a través de los conductos pancreáticos y llegan al intestino, donde se activan y ayudan a digerir los alimentos. Cuando los conductos pancreáticos se bloquean, las enzimas poderosas pueden activarse aún dentro del páncreas y comenzar a digerir el órgano glandular mismo,ellos explicaron.
En un experimento, los investigadores observaron que los ratones genéticamente incapaces de producir gránulos de zimógeno sobreproducidos con FGF21 los precursores enzimáticos en el páncreas. Este efecto se revirtió cuando los ratones recibieron infusiones de FGF21.
"No hubo evidencia de pancreatitis en esos ratones, solo un aumento significativo en la cantidad de enzimas pancreáticas e indicaciones de que tener FGF21 ayuda a eliminar esas enzimas del páncreas", dijo el Dr. Kliewer.
En otro experimento, encontraron que los ratones genéticamente modificados para sobreproducir FGF21 estaban protegidos de lesiones cuando se exponían a una toxina pancreática. Por el contrario, los ratones que carecían de FGF21 eran más susceptibles al daño de la toxina.
"Pancreático FGF21 es un estimulador de la secreción de enzimas digestivas cuya función es mantener el equilibrio enzimático en el páncreas", dijo el Dr. Mangelsdorf, quien también ocupa la Cátedra Distinguida Alfred G. Gilman en Farmacología, y la Cátedra Distinguida Raymond y Ellen Willie enNeurofarmacología molecular en honor de Harold B. Crasilneck, Ph.D.
"Uno de los grandes inductores de la pancreatitis es el consumo de alcohol. Por lo tanto, esta hormona podría usarse algún día para tratar uno de los principales efectos adversos del alcoholismo", dijo el Dr. Mangelsdorf.
FGF21 se describió por primera vez en asociación con el estrés dietético, como el hambre y las dietas altas en grasas. También se produce cuando los mamíferos consumen carbohidratos y alcohol. Debido a los efectos únicos de FGF21, se están evaluando las formas farmacológicas de la proteína para el tratamiento de la obesidady diabetes tipo 2.
Los investigadores enfatizaron que cualquier terapéutica potencial deberá abordar algunos efectos secundarios inusuales observados en sus estudios previos con ratones, como la pérdida ósea, el aumento de los niveles de las llamadas hormonas de lucha o huida llamadas glucocorticoides y la fertilidad suprimida en las hembrasratones. Debido a que los efectos hormonales de FGF21 en el sistema nervioso central funcionan a través de la vía de recompensa del cerebro, también hay preocupación por los posibles efectos adversos en el estado de ánimo, dijeron.
"El FGF21 tiene efectos farmacológicos notables", dijo el Dr. Mangelsdorf. "Este estudio sugiere un papel intrigante en la reacción del cuerpo al estrés en el sistema digestivo, pero hay más trabajo por hacer".
Los coautores de UT Southwestern, todos en farmacología, incluyen: coautores, la Dra. Katie Coate, ex investigadora postdoctoral y estudiante de posgrado Dr. Genaro Hernández; Instructor asistente Dr. Curtis Thorne; investigador postdoctoral Dr. Shengyi Sun;el investigador universitario Thao DV Le; y el técnico de investigación Kevin Vale.
La investigación fue apoyada por los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación Robert A. Welch, una Beca de Investigación de Graduados de la Fundación Nacional de Ciencias y el Instituto Médico Howard Hughes. Novo Nordisk proporcionó el FGF21 recombinante utilizado en los experimentos.
El Dr. Mangelsdorf es uno de los fundadores y miembro de la junta científica asesora de Metacrine, una compañía de biotecnología que busca desarrollar medicamentos contra la obesidad.
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Materiales proporcionado por UT Southwestern Medical Center . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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