En un trabajo que podría tener implicaciones clínicas, los investigadores de UT Southwestern encuentran que los humanos y los ratones con pancreatitis son deficientes en una hormona del estrés llamada FGF21. Normalmente, FGF21 es más abundante en el páncreas que en cualquier otro órgano del cuerpo. También muestranesa terapia de reemplazo revierte la condición en modelos de ratones en aproximadamente 24 horas e incluso puede prevenirla.
El estudio publicado hoy en Medicina traslacional de la ciencia también informa el éxito con una segunda estrategia de tratamiento. Un fármaco potencial llamado inhibidor PERK apunta a un paso diferente en la respuesta al estrés integrada, la vía celular afecta la cantidad de factor de crecimiento de fibroblastos 21 FGF21 disponible en el páncreas.
"Dado que varios candidatos al fármaco FGF21 están o pronto estarán en ensayos clínicos para afecciones relacionadas con enfermedades metabólicas, es posible evaluar el factor de crecimiento de fibroblastos 21 para tratar la pancreatitis humana en el futuro cercano", dice David Mangelsdorf, Ph.D. Además de ser presidente de farmacología, Mangelsdorf es investigador en el Instituto Médico Howard Hughes HHMI. Agrega que no conoce investigaciones actuales de inhibidores de PERK para uso clínico.
La pancreatitis, una inflamación debilitante y a veces mortal del páncreas, puede ser aguda o crónica. Representa aproximadamente 275,000 hospitalizaciones en los Estados Unidos cada año, y su incidencia aumenta por razones que no están claras. Las muchas causas de pancreatitis incluyentérmino abuso de alcohol, cálculos biliares y ciertas afecciones hereditarias, según el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales NIDDK, parte de los Institutos Nacionales de Salud NIH. La pancreatitis también puede ocurrir como una complicación de la colangio retrógrada endoscópica.pancreatografía, o CPRE, un procedimiento en el que se usa una cámara, un medio de contraste y rayos X para ver el conducto biliar, la vesícula biliar y los conductos pancreáticos.
El tratamiento para la pancreatitis aguda generalmente es de apoyo. La mayoría de los pacientes se recuperan después de unos días en el hospital, donde reciben líquidos intravenosos y alivio del dolor. La pancreatitis crónica, que es más común en las personas con trastorno por consumo de alcohol, empeora con el tiempo.El daño progresivo al tejido pancreático puede afectar la capacidad de digerir los alimentos y, a veces, requiere enzimas recetadas para evitar la desnutrición.
El páncreas, un órgano cerca del intestino delgado, crea la hormona insulina que ayuda a mantener el azúcar en la sangre en equilibrio. El órgano también crea enzimas que normalmente se liberan en el intestino delgado para ayudar a la digestión, dice Mangelsdorf, que dirige un laboratorio conjunto conSteven Kliewer, Ph.D., profesor de biología molecular y farmacología. Durante casi dos décadas, los investigadores han estudiado FGF21, aprendiendo información valiosa sobre esta importante hormona metabólica.
En 2017, los investigadores informaron el papel de la hormona para evitar que las enzimas digestivas dañen el páncreas. "Encontramos que FGF21 estimula al páncreas a secretar enzimas digestivas en el intestino delgado", dice Mangelsdorf. "Si este mecanismo falla, las enzimas permanecenen el páncreas, donde dañan el tejido y causan inflamación "
Mangelsdorf dice que su y otros laboratorios han demostrado que la pérdida de FGF21 aumenta el daño y retrasa la recuperación en modelos animales de pancreatitis. Eso lo llevó a él y a sus colaboradores de la Universidad de Pittsburgh, la Universidad de Stanford en California y la Universidad de Shanghai Jiao Tong en China a preguntarsesi la hormona del estrés podría ser prometedora como terapia de pancreatitis.
Para responder a esa pregunta, los investigadores estudiaron el efecto de la pancreatitis en la vía FGF21 analizando muestras de pancreata de ratones y humanos con formas agudas y crónicas de la enfermedad. Encontraron en ratones que los niveles pancreáticos de FGF21 aumentaron durante el primercuatro horas de pancreatitis y, inesperadamente, se redujo a las 12 horas, llegando a ser casi indetectable después de 18 horas. FGF21 también se redujo en la pancreatitis humana.
Pudieron verificar que FGF21 se comporta de manera similar en tres modelos diferentes de ratones de la enfermedad: pancreatitis inducida por el medicamento ceruleína, que causa la secreción excesiva de enzimas pancreáticas; pancreatitis inducida por alcohol y pancreatitis inducida por CPRE. Los experimentos confirmaron esa pérdidade FGF21 es un sello distintivo de la enfermedad. Luego, querían saber si la terapia de reemplazo de FGF21 funcionaría, utilizando estos mismos tres modelos de pancreatitis en ratones.
Los investigadores realizaron varios experimentos usando cada uno de los tres modelos de ratones, repitiendo cada investigación tres o cuatro veces con tres a ocho ratones por grupo de prueba. También realizaron experimentos con 66 muestras de tejido humano: 14 de personas sanas y 52 de personas conpancreatitis.
Inyectar 1 miligramo por kilogramo de peso corporal del ratón de FGF21 cuatro veces durante un período de 12 a 16 horas después de inducir la pancreatitis aumentó la cantidad de FGF21 en el torrente sanguíneo y causó inflamación, necrosis e hinchazón para desaparecer en su mayoría en 24 horas enlos ratones con pancreatitis inducida por drogas o alcohol.
Para ver si de alguna manera podrían prevenir la pancreatitis inducida por CPRE, los investigadores mezclaron FGF21 con el tinte de contraste que normalmente se usa en el procedimiento y descubrieron que al hacerlo, podían mantener los niveles normales de FGF21 y evitar que cayeran, evitando asíinflamación inducida por el procedimiento.
Mangelsdorf advierte que las limitaciones del estudio incluyen que los modelos imitaron pero no lograron reproducir completamente la enfermedad humana, y que una conclusión definitiva sobre la pancreatitis en humanos requerirá un análisis de un mayor número de sujetos de prueba.
"Sin embargo, mostramos que la pancreatitis se caracteriza en términos generales como un estado deficiente en FGF21 y restaurar FGF21 lo revierte o previene farmacológicamente", dice.
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Materiales proporcionado por UT Southwestern Medical Center . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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