Los pacientes con la forma más letal de leucemia mieloide aguda AML, según los perfiles genéticos de sus cánceres, generalmente sobreviven solo de cuatro a seis meses después del diagnóstico, incluso con quimioterapia agresiva. Pero una nueva investigación indica que tales pacientes,paradójicamente, pueden vivir más si reciben un medicamento de quimioterapia más suave.
El tratamiento con el fármaco menos intensivo, la decitabina, no es una cura. Pero, sorprendentemente, los pacientes con AML cuyas células leucémicas portaban mutaciones en un gen de cáncer nefasto llamado TP53 lograron consistentemente la remisión después del tratamiento con decitabina. Su mediana de supervivencia fue de poco más de un año.
El estudio, realizado por un equipo de científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, se publica el 24 de noviembre en The New England Journal of Medicine .
En AML, el tratamiento involucra quimioterapia intensiva para tratar de matar las células de leucemia del paciente y poner el cáncer en remisión. Si tiene éxito, un trasplante de médula ósea de seguimiento puede ofrecer una posible cura, pero este curso de tratamiento se recomienda solo parapacientes con alto riesgo de recaída porque el procedimiento puede causar complicaciones graves, incluso la muerte.
"Lo que es realmente único aquí es que todos los pacientes en el estudio con mutaciones TP53 tuvieron una respuesta a la decitabina y lograron una remisión inicial", dijo el autor principal del estudio, Timothy J. Ley, MD, Lewis T. y Rosalind BEl profesor de medicina de Apple señaló que, en la AML, las mutaciones de TP53 se han correlacionado con un pronóstico extremadamente pobre. "Con la quimioterapia agresiva estándar, solo vemos que alrededor del 20 al 30 por ciento de estos pacientes logran la remisión, que es el primer paso crítico para teneruna oportunidad para curar pacientes con terapias adicionales.
"Los hallazgos deben validarse en un ensayo más amplio", agregó Ley, "pero sí sugieren que las mutaciones de TP53 pueden predecir de manera confiable las respuestas a la decitabina, lo que podría prolongar la supervivencia en este grupo de pacientes de riesgo ultra alto y proporcionar un puente paratrasplante en algunos pacientes que de otro modo no serían candidatos "
En un editorial adjunto, Elihu Estey, MD, experto en AML en el Centro Médico de la Universidad de Washington y el Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson en Seattle, señaló que la AML no es una enfermedad sino muchas, cada una impulsada por diferentes mutaciones genéticas. Los resultadosdel ensayo actual, dijo, apuntan a la inevitable necesidad de reemplazar los grandes ensayos clínicos de cáncer que evalúan tratamientos farmacológicos homogéneos con ensayos más pequeños que involucran subgrupos de pacientes, con tratamientos dirigidos a sus mutaciones específicas.
El estudio actual incluyó a 116 pacientes tratados con decitabina en el Centro de Cáncer Siteman en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington y el Hospital Barnes-Jewish, y en la Universidad de Chicago. Los pacientes tenían AML, un cáncer de la médula ósea.o síndrome mielodisplásico SMD, un grupo de cánceres de sangre que a menudo progresa a AML. Este año, se estima que 20,000 personas que viven en los Estados Unidos serán diagnosticadas con AML, y al menos 11,000 muertes se atribuirán a la enfermedad.
La decitabina a menudo se administra a pacientes mayores con AML o MDS porque es menos tóxica que las quimioterapias estándar. Pero menos de la mitad de los pacientes que reciben el medicamento logran una remisión inicial, por lo que los investigadores querían determinar si las mutaciones específicas en los pacientes "las células cancerosas podrían predecir sus respuestas al tratamiento.
Para averiguarlo, secuenciaron todos los genes en las células cancerosas de los pacientes o analizaron genes de cáncer seleccionados. También realizaron pruebas estándar para buscar cromosomas rotos, faltantes o reorganizados. Luego, los investigadores correlacionaron estos marcadores moleculares con la respuesta al tratamiento para identificarsubgrupos de pacientes que probablemente se beneficien de la decitabina.
Entre los pacientes en el estudio, el 46 por ciento logró una remisión con decitabina. Pero, notablemente, los 21 pacientes cuyas células leucémicas portaban mutaciones TP53 entraron en remisión.
También era probable que los pacientes respondieran a la decitabina si se consideraba que tenían un pronóstico de "riesgo desfavorable" basado en reordenamientos cromosómicos extensos en sus células cancerosas; muchos de estos pacientes también tenían mutaciones TP53. De hecho, el 66 por ciento de los pacientes con un trastorno desfavorableel riesgo alcanzó la remisión, en comparación con el 34 por ciento de los pacientes que tenían pronósticos más favorables.
"El desafío con el uso de decitabina ha sido saber qué pacientes tienen más probabilidades de responder", dijo la coautora Amanda Cashen, MD, profesora asociada de medicina que dirigió un ensayo clínico anterior de decitabina en pacientes mayores con LMA ".El valor de este estudio es el análisis mutacional integral que nos ayuda a determinar qué pacientes tienen más probabilidades de beneficiarse. Esta información abre la puerta al uso de decitabina de una manera más específica para tratar no solo a pacientes mayores, sino también a pacientes más jóvenes que portan mutaciones TP53."
El primer autor John Welch, MD, PhD, profesor asistente de medicina, agregó: "Es importante tener en cuenta que los pacientes con un pronóstico extremadamente pobre en este estudio relativamente pequeño tuvieron los mismos resultados de supervivencia que los pacientes que enfrentan un mejor pronóstico, que esalentador. Todavía no entendemos por qué los pacientes con mutaciones TP53 responden consistentemente a la decitabina, y se necesita más trabajo para comprender ese fenómeno ".
Sin embargo, las respuestas a la decitabina suelen ser de corta duración, con remisiones que generalmente duran aproximadamente un año. La decitabina no elimina por completo todas las células de leucemia que portan mutaciones TP53, y estas células invariablemente se vuelven resistentes al medicamento, lo que lleva a una recaída.
"Las remisiones con decitabina generalmente no duran mucho y nadie se curó con este medicamento", explicó Ley. "Pero los pacientes que respondieron a la decitabina viven más de lo que esperaría con la quimioterapia agresiva, y eso puede significar algo.Algunas personas viven uno o dos años y con una buena calidad de vida, porque la quimioterapia no es demasiado tóxica ".
Aproximadamente el 10 por ciento de los pacientes con AML portan mutaciones TP53 en sus células de leucemia. Entre los pacientes en el estudio con tales mutaciones, la mediana de supervivencia fue de 12.7 meses, que no es significativamente diferente de la supervivencia de 15.4 meses observada en pacientes sin las mutaciones- y es más largo que la supervivencia típica de cuatro a seis meses observada en pacientes tratados con terapias más agresivas.
Decitabina fue aprobada por la FDA en 2006 como un tratamiento para el SMD, pero los oncólogos a menudo lo recetan fuera de etiqueta como un tratamiento para la AML, particularmente en pacientes de edad avanzada. La AML generalmente ataca a mediados de los años 60 de una persona; la edad promedio de las personasen el estudio actual fue de 74.
"Ahora estamos planeando un ensayo más amplio para evaluar la decitabina en pacientes con AML de todas las edades que portan mutaciones TP53", dijo Welch. "Es emocionante pensar que podemos tener una terapia que tenga el potencial de mejorar las tasas de respuesta en este grupode pacientes de alto riesgo "
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Materiales proporcionado por Universidad de Washington en St. Louis . Original escrito por Caroline Arbanas. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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