La secuenciación de pequeños fragmentos de ADN que circulan en la sangre de pacientes con linfoma puede identificar con precisión el subtipo de cáncer y determinar las mutaciones que podrían causar resistencia a los medicamentos, según investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford.
Este conocimiento podría ayudar a personalizar el tratamiento del cáncer al revelar qué pacientes tienen más probabilidades de ser tratados con éxito y aquellos que pueden tener un peor pronóstico.
El seguimiento de los cambios en la secuencia a lo largo del tiempo también podría proporcionar una especie de sistema de alerta temprana para identificar la aparición de una forma agresiva del cáncer al proporcionar una ventana en tiempo real hacia la evolución del tumor. Los hallazgos refuerzan la noción creciente de que no es invasivo, a base de sangrees probable que las biopsias de lo que se conoce como ADN tumoral circulante transformen la atención del cáncer.
"Ahora podemos identificar el subtipo del tumor, observar cómo cambia con el tiempo y comenzar a adaptar nuestras opciones de quimioterapia en función de la presencia o ausencia de mutaciones específicas", dijo el profesor asistente de medicina Ash Alizadeh, MD, PhD ".Hemos ido más allá de la simple medición de la carga de la enfermedad en función de la cantidad de ADN tumoral en la sangre ".
Alizadeh y profesor asistente de oncología de radiación, Maximilian Diehn, MD, PhD, comparten la autoría principal del estudio, que se publicará el 9 de noviembre Medicina traslacional de la ciencia . Los académicos posdoctorales Florian Scherer, MD, y David Kurtz, MD, y el instructor Aaron Newman, PhD, son los autores principales.
Estudio longitudinal de 92 pacientes
Los investigadores realizaron un estudio de 92 pacientes reclutados prospectivamente con linfoma difuso de células B grandes. DLBCL es el tipo más común de linfoma no Hodgkin y es altamente biológicamente variable. Como resultado, los pacientes varían ampliamente en su respuesta al tratamiento.Aproximadamente un tercio de los pacientes aparentemente tratados con éxito recaen eventualmente o sus tumores se vuelven resistentes al tratamiento. Además, una forma de linfoma de células B indolente, que progresa lentamente con solo síntomas leves, puede transformarse sin previo aviso en una forma agresiva de la enfermedad.
"Esta transformación es muy difícil de detectar, y usualmente requiere una biopsia invasiva para diagnosticar", dijo Diehn. "Nuestro enfoque nos permitirá monitorear a los pacientes con el tiempo con un simple análisis de sangre y puede ayudarnos a identificar la transformación mucho antes"."
Los investigadores utilizaron una versión mejorada de una técnica que desarrollaron llamada CAPP-Seq para aislar y secuenciar ADN tumoral circulante, o ADNc, de muestras de sangre de los pacientes. A diferencia de estudios previos, que rastrearon la progresión del linfoma monitoreando la secuencia de solo unoLa proteína asociada al cáncer, CAPP-Seq, puede identificar un rango mucho mayor de mutaciones en el genoma del tumor.
Luego compararon las secuencias de ADNc obtenidas de las muestras de sangre almacenadas de los pacientes con las de las células tumorales de las biopsias invasivas, y combinaron la información con lo que se sabía sobre el curso de la enfermedad del paciente y el resultado final. Encontraron que niveles bajosde ctDNA después del diagnóstico pero antes del tratamiento se correlacionó fuertemente con la supervivencia libre de progresión en los pacientes. Aquellos con niveles más altos de ctDNA tuvieron un peor desempeño en general. Además, pudieron detectar la presencia de ctDNA en la sangre de pacientes recurrentes en un promedio de seis mesesantes de que apareciera cualquier síntoma clínico y hasta 2,5 años antes de los signos clínicos de recaída.
Determinación de la célula de origen del cáncer
Quizás aún más importante, sin embargo, los investigadores descubrieron que podían usar CAPP-Seq para determinar el tipo de célula B a partir de la cual se originó el cáncer y predecir el pronóstico. Aproximadamente dos tercios de las personas con el subtipo de centro germinal viven durante cinco años omás después del diagnóstico, mientras que aquellos con tumores similares a las células B activadas tienen un pronóstico más pobre con los regímenes de tratamiento actuales. Se sabe que estos subtipos predicen respuestas diferenciales a las terapias dirigidas emergentes, pero son difíciles de medir con precisión y requieren biopsias.
Finalmente, los investigadores pudieron predecir a partir de las secuencias de ADNc aquellos pacientes cuya enfermedad se estaba transformando en una forma mucho más agresiva antes de la aparición de síntomas clínicos, e incluso identificar y rastrear mutaciones específicas que se sabe que inhiben la respuesta al objetivoterapia con un medicamento conocido como ibrutinib.
"En este estudio hemos mostrado cinco formas distintas: cuantificando la carga tumoral, identificando el subtipo de la enfermedad, catalogando las mutaciones, prediciendo la transformación y proporcionando advertencias tempranas de recurrencia: que el ADN tumoral circulante puede proporcionar información potencialmente clínicamente útil", dijoDiehn. "Ahora estamos ansiosos por realizar estudios prospectivos en pacientes recientemente diagnosticados para aprender cómo podemos mejorar la atención al paciente".
Alizadeh y Diehn son ambos investigadores en el Centro Ludwig para la Investigación y Medicina de Células Madre del Cáncer en Stanford.
El trabajo del equipo es un ejemplo del enfoque de Stanford Medicine en la salud de precisión, cuyo objetivo es anticipar y prevenir enfermedades en los sanos y diagnosticar y tratar enfermedades en los enfermos.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Centro médico de la Universidad de Stanford . Original escrito por Krista Conger. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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