En las personas con infecciones crónicas o cáncer, las células T que combaten enfermedades tienden a comportarse como una milicia con exceso de trabajo - sibilancias, mal preparadas, tentativas - en un estado de "agotamiento" que permite que la enfermedad persista. En un artículo publicadoen línea por la revista ciencia , investigadores del Centro de Trastornos de Sangre y Cáncer Infantil Dana-Farber / Boston informan que, en ratones con infección viral crónica, las células T agotadas están controladas por un conjunto fundamentalmente diferente de circuitos moleculares que las células T que luchan eficazmente contra las infecciones o el cáncer -un hallazgo que sugiere una forma de aumentar el poder de permanencia de las células T CAR, una forma prometedora de inmunoterapia para el cáncer.
Un estudio complementario dirigido por investigadores de la Universidad de Pensilvania y en coautoría de los científicos de Dana-Farber informa que estas diferencias en los circuitos permanecen en gran medida sin cambios por un tipo de inmunoterapia contra el cáncer conocida como inhibición del punto de control, lo que podría cerrar una vía para mejorar estotécnica.
El par de estudios aporta un enfoque renovado a la epigenética de las células T: el sistema multicapa de interruptores moleculares, aceleradores y aceleradores que controla la actividad de los genes. Los científicos han sabido durante años que el patrón de los genes es diferente en la T exhaustacélulas que en las células T funcionales que están completamente involucradas en la lucha contra la enfermedad, pero el alcance real de estas diferencias ha sido incierto.
Una diferencia que está clara es que las células T agotadas expresan la proteína de muerte celular programada 1 PD-1, que les ordena no atacar a las células normales y sanas, pero también puede evitar que ataquen a las células cancerosas o infectadas crónicamenteEl bloqueo de PD-1 con fármacos inhibidores de los puntos de control, y de ese modo restaurar el celo de las células T que matan el cáncer, se ha convertido en uno de los nuevos enfoques más exitosos para el tratamiento del cáncer en casi una década.
"Las células T agotadas muestran una variedad de defectos funcionales", dice Nicholas Haining, BM, BCH, de Dana-Farber / Boston Children's, autor principal del nuevo artículo. "Están paralizados y no tienen la potencia de fuegopara destruir el cáncer o las células infectadas por virus. Para nosotros, la pregunta en este estudio fue, ¿las células agotadas representan un tipo distinto de células T o son simplemente una versión 'atontada' de células T funcionales? "
Con los ratones infectados crónicamente como modelo, los investigadores utilizaron una nueva tecnología llamada ATAC-seq para mapear las regiones reguladoras del genoma, las secciones de ADN involucradas en la activación y desactivación de genes, en los animales agotados y funcionalesCélulas T CD8 +. Las células T CD8 + están programadas para identificar y eliminar células cancerosas e infectadas.
"Encontramos que el panorama de las regiones reguladoras es fundamentalmente diferente en las células T agotadas y funcionales", dice Haining. "Hubo miles de casos en los que apareció una región reguladora en las células T agotadas pero no en sus contrapartes funcionales, y viceversa. Esto nos dice que los dos tipos de células usan diagramas de cableado muy diferentes para controlar su actividad genética ".
Luego, los investigadores probaron si eliminar un tramo regulador de ADN que estimula la producción de PD-1 reduciría la expresión de la proteína. Usando la tecnología CRISPR / Cas9, eliminaron esa región y, de hecho, la expresión de PD-1 disminuyó.
El éxito de este experimento puede ofrecer la clave para mejorar la terapia con células T CAR. Las células T CAR son células T que se extraen de un paciente, genéticamente diseñadas para desarrollar un "sensor" de proteínas que las dirige a las células tumorales, y luegoinyectado en el paciente. La esperanza es que estas células T adaptadas puedan rastrear mejor las células cancerosas, particularmente en la leucemia.
Sin embargo, una de las deficiencias de las células T CAR es que tienden a agotarse. El trabajo descrito en el nuevo estudio sugiere que si bien las células T se están diseñando para producir el sensor, también se pueden volver a trabajar para eliminar elcableado genético que hace que expresen niveles excesivos de PD-1 u otros genes de agotamiento. Las células T CAR resultantes no solo serían mejores para acechar el cáncer, sino también más agresivas para atacarlo.
En el documento complementario, los investigadores exploraron si el bloqueo del punto de control PD-1 reconectó las células T agotadas para hacerlas, desde un punto de vista epigenético, más como células T funcionales. Utilizando modelos de ratones con infección crónica, como en el primer estudio, los investigadores encontraronque si bien dicha ganancia de función ocurre brevemente, los cambios epigenéticos de su estado anterior y agotado permanecen en gran medida sin cambios.
"Esto sugiere que los beneficios logrados por el bloqueo del punto de control son el resultado de una aceleración transitoria de las células T agotadas, no una remodelación permanente de su estado", dice Haining.
Continúa. Los hallazgos de los dos estudios apuntan a la necesidad de un atlas integral de las regiones reguladoras que están activas en las células T agotadas y funcionales. Tal guía proporcionaría objetivos para volver a cablear las células T con ingeniería genética o fármacos epigenéticos parahacerlos más eficaces para matar el cáncer.
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Materiales proporcionados por Instituto del Cáncer Dana-Farber . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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