Ciertas mutaciones de ADN en las células óseas que apoyan el desarrollo de la sangre pueden impulsar la formación de leucemia en las células madre sanguíneas cercanas, según han encontrado investigadores del Winship Cancer Institute, la Universidad de Emory y Children's Healthcare of Atlanta.
Muchas mutaciones que impulsan el cáncer son "autónomas de células", lo que significa que el cambio en el ADN de una célula hace que esa misma célula crezca más rápidamente. Por el contrario, se observó un efecto indirecto de células vecinas en un modelo de ratón del síndrome de Noonan, un hereditariotrastorno que aumenta el riesgo de desarrollar leucemia.
Los resultados están programados para su publicación en Naturaleza .
El efecto de las células vecinas podría ser un esfuerzo frustrante para tratar las leucemias en pacientes con síndrome de Noonan. Esto se debe a que el trasplante de médula ósea puede eliminar las células cancerosas, pero no la causa del problema, lo que lleva a la recurrencia de la enfermedad. Sin embargo, los investigadores muestran que una clasede los medicamentos pueden amortiguar el efecto vecino que conduce el cáncer en ratones. Uno de los medicamentos, maraviroc, ya está aprobado por la FDA contra la infección por VIH.
El síndrome de Noonan a menudo implica baja estatura, rasgos faciales distintivos, defectos cardíacos congénitos y problemas de sangrado. Ocurre entre una de cada 1000 a una de cada 2500 personas, y puede ser causado por mutaciones en varios genes. La causa más común son las mutaciones enel gen PTPN11. Se estima que los niños con síndrome de Noonan tienen un riesgo de desarrollar leucemia u otros cánceres que es ocho veces mayor que sus pares.
"Nuestra investigación resalta la importancia del microambiente de la médula ósea", dice Cheng-Kui Qu, MD, PhD, profesor de pediatría en la Facultad de Medicina de la Universidad de Emory, Winship Cancer Institute y Aflac Cancer and Blood Disorders Center, Children's Healthcare of Atlanta"Descubrimos que una mutación asociada a la enfermedad, que perturba los nichos donde se produce el desarrollo de células madre sanguíneas, puede conducir a la formación de leucemia".
Investigaciones previas habían establecido que las mutaciones en PTPN11 tienen un efecto convencional de células autónomas sobre el crecimiento de las células madre sanguíneas. En el trabajo actual, los investigadores liderados por Qu muestran que las mutaciones PTPN11 también afectan a las células madre mesenquimales, que normalmente nutren las células madre sanguíneas dentronichos específicos en la médula ósea. Las células madre mesenquimales no pueden convertirse en células sanguíneas por sí mismas.
Las mutaciones causan que las células madre mesenquimales sobreproduzcan una señal llamada CCL3, que atrae a las células inmunes llamadas monocitos hacia los nichos de las células madre sanguíneas. Como resultado, los monocitos producen moléculas inflamatorias que estimulan las células madre sanguíneas para diferenciarse yproliferan, dando lugar a leucemias.
"Hemos identificado CCL3 como un objetivo terapéutico potencial para controlar la progresión leucémica en el síndrome de Noonan y para mejorar la terapia de trasplante de células madre en las leucemias asociadas al síndrome de Noonan", dice Qu.
El equipo de Qu había comenzado con la intención de investigar los efectos de las mutaciones de PTPN11 en el sistema nervioso. El equipo desarrolló ratones genéticamente modificados que alteraron PTPN11 en las células neurales, y vio que todos los ratones desarrollaron un bazo agrandado y una afección similar al trastorno mieloproliferativo demasiados monocitos a una edad temprana
Resultó que sus ratones también habían cambiado el gen PTPN11 en las células madre mesenquimales, pero no en las células madre sanguíneas. El trastorno mieloproliferativo en los ratones mutantes PTPN11 puede tratarse a corto plazo mediante un trasplante de médula ósea, pero regresadentro de meses
El equipo de investigación demostró que los medicamentos que contrarrestan CCL3 amortiguan el trastorno mieloproliferativo en los ratones mutantes. Uno de ellos es maraviroc, que ha sido aprobado por la FDA para combatir la infección por VIH, y otro es BX471, que estaba en desarrollo para la esclerosis múltiple.Los autores advierten que otras mutaciones del síndrome de Noonan, en genes además de PTPN11, deben evaluarse por sus efectos sobre la formación de leucemia.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Ciencias de la salud de Emory . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cita esta página :