La acumulación inesperada de líquido masivo y persistente y menos capilares linfáticos conducen a la formulación de una nueva hipótesis, según un nuevo informe en The American Journal of Pathology
La acumulación de líquido y la hinchazón edema pueden resultar del mal funcionamiento de los procesos reguladores que controlan la permeabilidad de los vasos en el cuerpo. El edema ocurre con frecuencia en enfermedades inflamatorias crónicas, como la psoriasis y el eccema. Los capilares en el sistema linfático generalmente drenan el exceso de líquido, pero su disfunción puedeconducen a otra afección grave: linfedema. Un nuevo estudio publicado en The American Journal of Pathology encontró que la deficiencia en los receptores de neuropilina 2 Nrp2 en las células endoteliales vasculares produce una acumulación excesiva y prolongada de líquido después de la inflamación. Este descubrimiento puede guiar a los investigadores haciaNuevas terapias farmacológicas para el edema y el linfedema.
La investigación más reciente para la investigadora principal Diane R. Bielenberg, PhD, comenzó con un giro. Bielenberg, profesora asistente en el Departamento de Cirugía, Escuela de Medicina de Harvard y Programa de Biología Vascular, Boston Children's Hospital Boston, describió cómo los estudios previosque inhibieron los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular VEGFR, los correceptores de Nrp2 han mostrado una permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos después de la inflamación. "Por lo tanto, esperábamos ver menos permeabilidad después de la inflamación en ratones knockout de neuropilina 2 Nrp2", explicó Bielenberg.Para sorpresa de su equipo, los ratones knock-out Nrp2 mostraron un edema prolongado y enormemente aumentado después de la inflamación.La investigación de este hallazgo llevó al laboratorio de Bielenberg a formular una nueva hipótesis: que la proteína Semaphorin 3F Sema3F endógena que actúa a través de Nrp2 inhibe la permeabilidad vascular y el edema.experimentos y datos apoyan esta nueva hipótesis.
Los investigadores midieron la inflamación del oído en ratones después de introducir tópicamente una sustancia que causa inflamación. La retención de líquidos fue 2.5 veces mayor en los ratones con deficiencia de Nrp2 que en los controles. La inflamación en los ratones de control comenzó a retroceder dentro de los dos días posteriores a la inflamación y volvió aniveles casi normales en cuatro días. En contraste, la hinchazón en los ratones con deficiencia de Nrp2 permaneció significativamente elevada sobre los niveles de control durante más de 10 días.
Los investigadores también encontraron que en los ratones mutantes Nrp2 la falta de un plexo capilar linfático superficial causa un drenaje de líquido deteriorado. Los coinvestigadores Patrick Mucka, MS, y Nicholas Levonyak, MS, del Programa de Biología Vascular en el Boston Children's Hospital,explique que el linfedema prolongado que se observa en los ratones knock-out Nrp2 puede ser causado por defectos arquitectónicos resultantes de un brote incorrecto de vasos linfáticos durante el desarrollo.
Curiosamente, la fuga mejorada en los ratones con deficiencia de Nrp2 se asoció con la pérdida de la actividad endógena de Sema3F. Sema3F compite con VEGFA para unirse a Nrp2 y, por lo tanto, se denomina ligando inhibidor de Nrp2. Esta inhibición competitiva, a su vez, previene la vascularizaciónpermeabilidad. La adición de proteína Sema3F exógena por lo tanto inhibe el edema. El Dr. Bielenberg alienta la búsqueda de futuros estudios sobre el papel del eje Sema3F / Nrp2 en la inflamación crónica o el linfedema. Aunque estos estudios se realizaron en ratones, las mutaciones en el gen NRP2 humano tienense ha encontrado en pacientes con linfedema primario. Esta conservación de genes sugiere una alta probabilidad de que humanos y ratones compartan un mecanismo molecular similar detrás de este proceso, una indicación alentadora para la traducción de estos hallazgos.
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