La Asamblea Nobel del Instituto Karolinska ha decidido otorgar hoy el Premio Nobel 2016 en Fisiología o Medicina a Yoshinori Ohsumi por sus descubrimientos de mecanismos para la autofagia.
Resumen
El Premio Nobel de este año descubrió y aclaró los mecanismos subyacentes autofagia , un proceso fundamental para degradar y reciclar componentes celulares.
La palabra autofagia se origina de las palabras griegas auto- , que significa "yo" y fageína que significa "comer" . Por lo tanto, la autofagia denota "autoalimentación". Este concepto surgió durante la década de 1960, cuando los investigadores observaron por primera vez que la célula podía destruir su propio contenido al encerrarla en membranas, formando vesículas en forma de saco que fueron transportadas a un compartimento de reciclaje, llamadoel lisosoma por degradación. Las dificultades para estudiar el fenómeno significaron que se sabía poco hasta que, en una serie de experimentos brillantes a principios de la década de 1990, Yoshinori Ohsumi usó levadura de panadería para identificar genes esenciales para la autofagia. Luego dilucidaron los mecanismos subyacentes paraautofagia en levadura y demostró que se usa maquinaria sofisticada similar en nuestras células.
Los descubrimientos de Ohsumi condujeron a un nuevo paradigma en nuestra comprensión de cómo la célula recicla su contenido. Sus descubrimientos abrieron el camino para comprender la importancia fundamental de la autofagia en muchos procesos fisiológicos, como la adaptación al hambre o la respuesta a la infección. Mutacionesen la autofagia, los genes pueden causar enfermedades, y el proceso autofágico está involucrado en varias afecciones, incluido el cáncer y las enfermedades neurológicas.
Degradación: una función central en todas las células vivas
A mediados de la década de 1950, los científicos observaron un nuevo compartimento celular especializado, llamado an orgánulo, que contiene enzimas que digieren proteínas, carbohidratos y lípidos. Este compartimento especializado se conoce como " lisosoma "y funciona como una estación de trabajo para la degradación de los componentes celulares. El científico belga Christian de Duve recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1974 por el descubrimiento del lisosoma. Nuevas observaciones durante la década de 1960 mostraron que grandes cantidades de contenido celular, e incluso orgánulos enteros, a veces se podían encontrar dentro de los lisosomas. Por lo tanto, la célula parecía tener una estrategia para entregar gran carga al lisosoma. Análisis bioquímicos y microscópicos posteriores revelaron un nuevo tipo de vesícula que transportaba carga celular al lisosoma para su degradación. ChristianDe Duve, el científico detrás del descubrimiento del lisosoma, acuñó el término autofagia, "autocomida", para describir este proceso. Se nombraron las nuevas vesículas autofagosomas .
Durante los años 1970 y 1980, los investigadores se centraron en dilucidar otro sistema utilizado para degradar proteínas, a saber, el "proteasoma". Dentro de este campo de investigación, Aaron Ciechanover, Avram Hershko e Irwin Rose recibieron el Premio Nobel de Química 2004 por "el descubrimiento de la ubiquitina- "degradación proteica mediada". El proteasoma degrada eficientemente las proteínas una por una, pero este mecanismo no explica cómo la célula eliminó complejos proteicos más grandes y orgánulos desgastados. ¿Podría ser el proceso de autofagia la respuesta y, de ser así?, ¿cuáles fueron los mecanismos?
Un experimento innovador
Yoshinori Ohsumi había estado activo en varias áreas de investigación, pero al comenzar su propio laboratorio en 1988, centró sus esfuerzos en la degradación de proteínas en el vacuola , un orgánulo que corresponde al lisosoma en las células humanas. Las células de levadura son relativamente fáciles de estudiar y, en consecuencia, a menudo se usan como modelo para las células humanas. Son particularmente útiles para la identificación de genes que son importantes en las vías celulares complejasPero Ohsumi se enfrentó a un gran desafío: las células de levadura son pequeñas y sus estructuras internas no se distinguen fácilmente bajo el microscopio y, por lo tanto, no estaba seguro de si la autofagia existía en este organismo. Ohsumi razonó que si podía interrumpir el proceso de degradación en la vacuola mientrasel proceso de autofagia era activo, luego los autofagosomas deberían acumularse dentro de la vacuola y hacerse visibles bajo el microscopio. Por lo tanto, cultivó levadura mutada que carecía de enzimas de degradación vacuolar y simultáneamente estimuló la autofagia al matar de hambre las células. ¡Los resultados fueron sorprendentes!lleno de pequeñas vesículas que no habían sido degradadas. Las vesículas eran autofagosomas yEl experimento de Ohsumi demostró que la autofagia existe en las células de levadura.Pero aún más importante, ahora tenía un método para identificar y caracterizar genes clave involucrados en este proceso.Este fue un gran avance y Ohsumi publicó los resultados en 1992.
se descubren genes de autofagia
Ohsumi ahora aprovechó sus cepas de levadura modificadas por ingeniería genética en las que los autofagosomas se acumulaban durante la inanición. Esta acumulación no debería ocurrir si los genes importantes para la autofagia se desactivaron. Ohsumi expuso las células de la levadura a un químico que introdujo mutaciones al azar en muchos genes, y luego élinducida por la autofagia. Su estrategia funcionó. Dentro de un año de su descubrimiento de la autofagia en la levadura, Ohsumi había identificado los primeros genes esenciales para la autofagia. En su posterior serie de estudios elegantes, las proteínas codificadas por estos genes se caracterizaron funcionalmente. Los resultados mostraron queLa autofagia está controlada por una cascada de proteínas y complejos de proteínas, cada uno de los cuales regula una etapa distinta de iniciación y formación de autofagosomas.
Autofagia: un mecanismo esencial en nuestras células
Después de la identificación de la maquinaria para la autofagia en la levadura, quedaba una pregunta clave. ¿Había un mecanismo correspondiente para controlar este proceso en otros organismos? Pronto se hizo evidente que mecanismos virtualmente idénticos operan en nuestras propias células. Las herramientas de investigación requeridas parainvestigar la importancia de la autofagia en humanos ahora estaba disponible.
Gracias a Ohsumi y otros que siguen sus pasos, ahora sabemos que la autofagia controla funciones fisiológicas importantes donde los componentes celulares deben degradarse y reciclarse. La autofagia puede proporcionar rápidamente combustible para energía y componentes básicos para la renovación de los componentes celulares, y por lo tanto esesencial para la respuesta celular al hambre y otros tipos de estrés. Después de la infección, la autofagia puede eliminar las bacterias y los virus intracelulares invasores. La autofagia contribuye al desarrollo embrionario y la diferenciación celular. Las células también utilizan la autofagia para eliminar las proteínas y los orgánulos dañados, un mecanismo de control de calidad quees fundamental para contrarrestar las consecuencias negativas del envejecimiento.
La autofagia interrumpida se ha relacionado con la enfermedad de Parkinson, la diabetes tipo 2 y otros trastornos que aparecen en los ancianos. Las mutaciones en los genes de autofagia pueden causar enfermedades genéticas. Las perturbaciones en la maquinaria autofágica también se han relacionado con el cáncer. Ahora se está realizando una intensa investigación paradesarrollar medicamentos que puedan atacar la autofagia en diversas enfermedades.
La autofagia se conoce desde hace más de 50 años, pero su importancia fundamental en fisiología y medicina solo se reconoció después de la investigación de cambio de paradigma de Yoshinori Ohsumi en la década de 1990. Por sus descubrimientos, recibió el Premio Nobel de fisiología o medicina de este año.
Publicaciones clave
Takeshige, K., Baba, M., Tsuboi, S., Noda, T. y Ohsumi, Y. 1992. Autofagia en levadura demostrada con mutantes deficientes en proteinasas y condiciones para su inducción. Journal of Cell Biology 119, 301-311
Tsukada, M. y Ohsumi, Y. 1993. Aislamiento y caracterización de mutantes defectuosos de autofagia de Saccharomyces cervisiae . FEBS Letters 333, 169-174
Mizushima, N., Noda, T., Yoshimori, T., Tanaka, Y., Ishii, T., George, MD, Klionsky, DJ, Ohsumi, M. y Ohsumi, Y. 1998. Una proteínasistema de conjugación esencial para la autofagia. Nature 395, 395-398
Ichimura, Y., Kirisako T., Takao, T., Satomi, Y., Shimonishi, Y., Ishihara, N., Mizushima, N., Tanida, I., Kominami, E., Ohsumi, M., Noda, T. y Ohsumi, Y. 2000. Un sistema similar a la ubiquitina media la lipidación de proteínas. Nature, 408, 488-492
Yoshinori Ohsumi nació en 1945 en Fukuoka, Japón. Recibió un doctorado de la Universidad de Tokio en 1974. Después de pasar tres años en la Universidad Rockefeller, Nueva York, EE. UU., Regresó a la Universidad de Tokio, donde estableció su grupo de investigaciónen 1988. Desde 2009 es profesor en el Instituto de Tecnología de Tokio.
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