Utilizando microscopía electrónica de alta resolución, los investigadores del Centro Médico de la Universidad de Columbia CUMC han descubierto nuevos detalles de la estructura y función de un canal intracelular que controla la contracción del músculo esquelético. Los hallazgos, publicados hoy en Celda , podría conducir a nuevos tratamientos para una variedad de trastornos musculares.
"Es emocionante ver este canal con tanto detalle. De esta información, podemos aprender más sobre cómo funciona el canal en condiciones normales y cómo funciona mal en estados de enfermedad. Lo más importante, estas ideas mejoran en gran medida nuestra capacidad para diseñar nuevos medicamentospara tratar una variedad de enfermedades musculares ", dijo el líder del co-estudio Andrew R. Marks, MD, el profesor Clyde '56 y Helen Wu de Cardiología Molecular en Medicina, profesor y presidente de fisiología y biofísica celular, y director fundador deClyde and Helen Wu Center for Molecular Cardiology en CUMC.
Receptores de Ryanodina RyR / canales de liberación de calcio - visualizados por primera vez en 1988 por Joachim Frank, PhD, usando microscopía electrónica y clonados en 1989 por el Dr. Marks - pertenecen a una familia de canales intracelulares que controlan la contracción muscular.Los tipos principales, RyR1 y RyR2, se encuentran en las células del músculo esquelético y las células del músculo cardíaco, respectivamente. Los RyR con fugas se han implicado en una variedad de afecciones, que incluyen debilidad muscular relacionada con la edad, distrofia muscular e insuficiencia cardíaca.
El movimiento comienza cuando el cerebro envía una señal a una célula del músculo esquelético, cambiando el voltaje a través de la membrana celular. El cambio de voltaje activa los canales RyR1, que se encuentran en un orgánulo de almacenamiento de calcio llamado retículo sarco / endoplásmico. Cuando se activa,Los canales abren las compuertas del orgánulo y liberan calcio en el cuerpo celular, lo que desencadena la contracción muscular.
En un estudio anterior, publicado en Naturaleza , el Dr. Marks y su equipo utilizaron una técnica avanzada de microscopía electrónica EM llamada cryo-EM, combinada con el modelado por computadora, para determinar la estructura 3D del canal RyR1 en su estado cerrado en el que no se permite que salga calcio deel sarco / retículo endoplásmico.
El estudio actual proporciona las primeras imágenes del canal RyR1 en estado abierto, así como en varias conformaciones en las que ha cambiado de forma pero el canal aún no se ha abierto. "Ahora, en lugar de tener una imagen estática del canal, podemos hacer películas que muestren cómo se mueven varias partes de la molécula ", dijo el líder del co-estudio Dr. Frank, profesor de bioquímica y biofísica molecular y de ciencias biológicas en CUMC, un Instituto Médico Howard Hughes HHMIInvestigador y experto líder mundial en microscopía electrónica.
El coautor Oliver B. Clarke, PhD, becario postdoctoral en CUMC en el momento del estudio y ahora científico investigador asociado en el Departamento de Bioquímica y Biofísica Molecular en CUMC, dijo, "con esta información, podemoscomenzar a comprender cómo los ligandos regulan la actividad del receptor de rianodina. Esto eventualmente puede ayudarnos a desarrollar mejores terapias para tratar enfermedades en las que la 'fuga' de Ca2 + mediada por RyR es un factor contribuyente ".
Los investigadores también pudieron visualizar dónde y cómo el calcio, el trifosfato de adenosina y la cafeína, las moléculas principales que activan RyR1, se unen a los canales.
El Dr. Marks ya ha desarrollado medicamentos dirigidos a canales RyR que funcionan mal. Los estudios han demostrado que estos medicamentos pueden aumentar la fuerza muscular en animales con debilidad muscular relacionada con la edad o distrofia muscular de Duchenne y mejorar la función cardíaca en animales con insuficiencia cardíaca. Ensayos clínicos paraprobar los medicamentos en niños con distrofia muscular de Duchenne y la miopatía RyR1 puede comenzar tan pronto como el próximo año.
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Materiales proporcionado por Centro médico de la Universidad de Columbia . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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