En la lectura, un marcador indica dónde se detuvo. Las células también usan marcadores, proteínas específicas que ayudan a la célula a recordar qué colección de genes debe activarse nuevamente después de la breve interrupción de la expresión génica durante la división celular. Universidad de Alabama en BirminghamLos investigadores están explorando las implicaciones que la eliminación de esos marcadores tiene en la promesa de las células madre.
Si bien los más de 200 tipos diferentes de células humanas tienen el mismo genoma, cada tipo de célula expresa un conjunto diferente de genes. Estas expresiones de conjuntos específicos de genes hacen que una neurona sea distinta de una célula muscular, una célula de fibroblastos - uncélula en el tejido conectivo que produce colágeno y otras fibras, o cualquier otro tipo de célula.
Ahora los investigadores de la UAB han descubierto que eliminar estos marcadores transcripcionales puede ser una clave para una mejor reprogramación de los fibroblastos humanos para crear células madre pluripotentes inducidas o células iPS. Una célula iPS se genera por modulación epigenética de cualquier célula somática, generalmente piel océlulas sanguíneas de un niño o adulto: para que se comporte como una célula madre embrionaria. Como su nombre lo indica, estas células son pluripotentes, lo que significa que tienen la capacidad de formar todos los tipos de células adultas.
Kejin Hu, Ph.D., profesor asistente en el Departamento de Bioquímica y Genética Molecular de la UAB, llama a esto desmarcar o desmarcar. Él puede desmarcar el marcador usando productos químicos de moléculas pequeñas que se dirigen suavemente a la uniónbolsillos de las proteínas de marcadores, conocidos como bromodomains extra terminal, o BET. El resultado, dice Hu en un artículo publicado en Informes de celda el 20 de septiembre, es una estrategia de prueba de principio para facilitar la reprogramación a la pluripotencia.
La reprogramación mejorada ofrece dos beneficios. Primero, puede aumentar el rendimiento de las células iPS creadas a partir de fibroblastos humanos, un rendimiento que actualmente es mucho menor que la reprogramación de las células de ratón. Segundo, puede mejorar la calidad de las células iPS al garantizar quemás de los genes somáticos, aquellos expresados en una célula diferenciada, como un fibroblastos, se desactivan o desactivan de manera eficiente durante la reprogramación a las células iPS.
La reprogramación de calidad es un paso vital en los esfuerzos para usar las células iPS en la investigación médica y los tratamientos de enfermedades. Las células iPS humanas, que tienen la capacidad de diferenciarse en cualquier tipo de célula especializada, pueden transformar la medicina de trasplante creando pacientes-específicas terapias de reemplazo celular para tratar enfermedades neurológicas, dolencias cardíacas, enfermedades de la sangre y diabetes.
"Las células humanas tienen más de 40,000 genes, pero solo una parte del genoma se expresa en un tipo celular específico", dijo Hu. "Esta expresión de un conjunto específico de genes define la identidad celular. Para establecer un nuevo tipo celular- en mi caso, una célula madre pluripotente - tenemos que borrar el antiguo programa de expresión génica, además de establecer el nuevo programa transcripcional específico para las células iPS. Es como la construcción: si vas a construir un nuevo edificio enel mismo sitio, primero debe eliminar el anterior "
Los factores de reprogramación que se usan comúnmente para crear células iPS a partir de fibroblastos, basados en el trabajo innovador del premio Nobel Shinya Yamanaka en 2006, enfrentan una barrera de reprogramación, dice Hu.
"Si podemos reducir la barrera, podemos mejorar la eficiencia de la reprogramación", dijo Hu. "Mi estrategia es utilizar productos químicos para borrar el programa transcripcional específico de las células iniciales".
Hu descubrió que una concentración muy baja de JQ1, un inhibidor de la familia de proteínas BET: • 390 genes específicos de fibroblastos regulados hacia abajo cuando se aplica a fibroblastos humanos sin tratamiento previo • genes 651 específicos de fibroblastos regulados hacia abajo cuando se aplica a fibroblastos humanosdurante la reprogramación • Aumentó en 20 veces la eficiencia de la reprogramación exitosa de fibroblastos humanos a las células iPS
En apoyo de esta expresión génica y datos de reprogramación, los fibroblastos cambian de forma cuando se tratan con JQ1, de una forma de huso largo a una célula poligonal o redondeada, que muestra la pérdida de identidad de fibroblastos y la transición a células madre pluripotentes. Presumiblemente, genes queson necesarios para mantener la forma del huso están regulados por JQ1.
Hu propone el siguiente modelo para explicar sus resultados. Durante la división celular normal, los genes de fibroblastos activos se marcan mediante la unión de proteínas BET a la cromatina acetilada durante las fases mitóticas, mientras que la ARN polimerasa II se desprende de la cromatina. Al comienzo deinterfase, estos marcadores guían la polimerasa de regreso a los genes, y nuevamente son transcritos por la ARN polimerasa II. Por el contrario, cuando se agrega JQ1 a baja concentración, los genes de fibroblastos activos se eliminan de la interacción de JQ1 con las proteínas BETdurante las fases mitóticas de la división celular. Esto 'borra' la memoria epigenética de la expresión del gen de fibroblastos, lo que a su vez resulta en la pérdida de la transcripción del gen de fibroblastos cuando regresa la interfase. Esto también aumenta el éxito de la reprogramación en células madre pluripotentes.
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Materiales proporcionado por Universidad de Alabama en Birmingham . Original escrito por Jeff Hansen. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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