Los investigadores de la Facultad de Medicina de la UNC descubrieron que la principal función de desarrollo de la heterocromatina, una forma de empaquetado de ADN apretado que se encuentra en los cromosomas, es probable que suprima la actividad de elementos de ADN similares a los virus conocidos como transposones o "genes saltadores", que puedende lo contrario, copie y pegue en todo el genoma, potencialmente destruyendo genes importantes y causando cánceres y otras enfermedades.
El descubrimiento, publicado en línea en Genes y desarrollo , aclara el papel de esta característica básica de la biología celular y se suma a la comprensión científica de los diferentes pasos en la formación de heterocromatina. La interrupción de estos pasos se asocia con numerosas enfermedades, incluidos muchos cánceres. Disección de los mecanismos que las células utilizan para construir heterocromatinaayudará a los científicos a enfocar terapéuticamente los pasos afectados en estas enfermedades, como cómo los transposones que causan enfermedades pueden volverse activos en las células.
"La represión de la movilización de transposones es necesaria para mantener la estabilidad del genoma, y ahora creemos que esta represión puede ser la principal función de desarrollo de la heterocromatina, en lugar de un papel en el control de la expresión génica y la proliferación celular", dijo Robert Duronio, PhD, profesorde biología y genética y autor principal del estudio "Este hallazgo fue muy inesperado"
La cromatina, esencialmente, es la estructura en spool que toma el ADN cuando se envasa dentro de las células. Las dos formas amplias de cromatina son la eucromatina, una estructura suelta que normalmente se considera permisiva para la actividad génica y la codificación de proteínas; y la heterocromatina, un empaque más apretado y más densoSe cree que el ADN suprime principalmente la actividad genética. La forma más estrecha y estable de heterocromatina, conocida como heterocromatina constitutiva, se encuentra principalmente en la región restringida de los cromosomas, que es la región importante para el movimiento de los cromosomas durante la división celular.
Aunque se han atribuido varias funciones a la heterocromatina, estas funciones no han sido fáciles de confirmar con experimentos definitivos. El enfoque experimental estándar ha sido observar qué sucede cuando se bloquea la formación de heterocromatina, pero el proceso que desencadena la formación de heterocromatina es difícilpara bloquear con precisión.
El modelo actual sostiene que la heterocromatina se forma cuando una proteína llamada histona H3 se modifica químicamente, o se metila, en un sitio clave. En principio, reemplaza los genes normales de histona H3 con versiones mutantes que no pueden metilarse en el sitio clavebloquearía la formación de heterocromatina y sería una prueba importante del modelo actual. Sin embargo, en la práctica, es prácticamente imposible hacer este experimento en animales superiores como los ratones de laboratorio.
"Los ratones, al igual que los humanos, tienen tres grupos diferentes de genes de histonas en diferentes cromosomas, por lo que crear manipulaciones genéticas en esos puntos diferentes es muy difícil, especialmente porque hay otros genes esenciales dentro de esos grupos de genes de histonas", dijo TaylorJR Penke, un estudiante graduado en el Laboratorio Duronio que fue el primer autor del estudio.
Afortunadamente, otro animal de laboratorio estándar, el Drosophila mosca de la fruta, tiene un conjunto de genes de histonas más orientable.
"Los genes de la histona H3 que queríamos cambiar están agrupados en una ubicación en el genoma de una mosca de la fruta, sin otros genes esenciales en el grupo, por lo que todos pueden eliminarse de una vez y reemplazarse con genes mutantes de histona H3", dijoPenke.
Para el nuevo estudio, Penke, Duronio y sus colegas utilizaron un avanzado Drosophila plataforma genética que desarrollaron el año pasado para reemplazar estos genes de histona H3 con versiones mutantes que no permiten la metilación que desencadena la formación de heterocromatina.
La primera sorpresa fue que el Drosophila no todos los mutantes murieron antes de la edad adulta; aproximadamente el dos por ciento sobrevivió. Entre las moscas sobrevivientes, hubo una fuerte caída en los signos de heterocromatina en sus cromosomas, especialmente donde las proteínas metiladas de histona H3 están normalmente concentradas. Además, a pesar del largo tiempoSuponiendo que la heterocromatina regula la actividad de los genes, los científicos de la UNC descubrieron que la expresión de los genes en los mutantes no se modificó, incluso en las regiones donde se había relajado el empaquetado de ADN de heterocromatina.
Sin embargo, hubo un gran cambio en los mutantes. Las regiones de sus cromosomas que normalmente serían fuertemente heterocromáticas mostraron un salto en la actividad de los transposones. Estos elementos de ADN, cuyos orígenes evolutivos son turbios pero forman grandes fracciones de plantasy genomas animales: tienen una tendencia similar a la de los virus de hacer copias de sí mismos al quitarse de sus ubicaciones originales y volver a insertarse en otras partes del genoma. Junto con un aumento en la actividad del transposón, el equipo encontró signos de que un anti clave-transposon mecanismo de defensa se había activado. Es decir, los niveles de transcripciones de piRNA - los precursores de las pequeñas moléculas de ARN que se unen a los transposones para bloquear su actividad - se incrementaron considerablemente.
Aunque se cree que los transposones benefician a sus anfitriones en ciertas circunstancias, claramente pueden causar daño. Duronio, Penke y sus colegas sospechan que el 98 por ciento de mortalidad entre ellos Drosophila los mutantes y la alta tasa de mortalidad a partir de entonces entre las moscas sobrevivientes se debieron en gran medida a los efectos de los transposones que se insertan en el genoma y alteran los genes clave.
"Parece que el papel principal para la metilación de la histona H3 que desencadena este tipo de heterocromatina es evitar que los transposones salten y arruinen el genoma", dijo Duronio.
Los genes de la histona H3 humana son bastante similares a los de Drosophila , lo que sugiere que su función se ha conservado en gran medida a pesar del abismo evolutivo entre moscas y humanos. Esto sugiere que Drosophila es un buen modelo para el estudio de la función de la histona humana.
Entender mejor cómo el genoma normalmente se defiende de los transposones debería ayudar a los científicos a manejar mejor las enfermedades relacionadas con los transposones. Los transposones pueden desencadenar directamente cambios cancerosos en una célula, por ejemplo, al alterar un gen supresor de tumores o al causar un ADNruptura que desestabiliza una gran parte del cromosoma. Los casos de muchas otras enfermedades, incluida la hemofilia, se han relacionado con la interrupción de los genes importantes por parte de los transposones.
"Durante el desarrollo embrionario y fetal, normalmente hay una replicación del genoma de alta fidelidad, y ese es un mecanismo significativo para reprimir el cáncer y otras enfermedades. Con estudios como estos, estamos entendiendo cómo la heterocromatina hace su trabajo en ese sentidorespeto ", dijo Duronio, quien también es decano asociado de investigación en la Facultad de Medicina de la UNC.
Su laboratorio planea hacer un seguimiento con más estudios de Drosophila genes de histona, en particular un conjunto de genes de la familia de histonas H3 ligeramente diferentes que existen aparte del grupo principal y parecen tener un papel fuera de la heterocromatina constitutiva.
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Materiales proporcionado por Cuidado de la salud de la Universidad de Carolina del Norte . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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