Como un brazo del sistema inmune innato, los glóbulos blancos llamados neutrófilos forman la primera línea de defensa contra los patógenos invasores. Los neutrófilos pasan la mayor parte de sus vidas corriendo por el torrente sanguíneo, patrullando en busca de bacterias u otras partículas extrañas. Una vez que llegan a los tejidos.asediados por agentes infecciosos, se detienen en una moneda de diez centavos y luego atraviesan la pared del vaso para llegar al sitio de ataque inflamatorio. Lo hacen activando las integrinas, una clase de receptores de adhesión que pueden encenderse en menos de un segundo.
Ahora, un artículo publicado por investigadores del Instituto La Jolla de Alergia e Inmunología LJI revela una forma totalmente inesperada en la que los receptores de neutrófilos se agarran a una pared capilar en preparación para romperla, así como un lindo truco que usan para mantener las célulasde pegarse el uno al otro o atravesar el lugar equivocado. Ese trabajo, dirigido por el inmunólogo de LJI Klaus Ley, MD, y publicado en la edición del 31 de agosto de 2016 de Comunicaciones de la naturaleza , sugiere una forma novedosa en que las integrinas podrían ser dirigidas para amortiguar la inflamación, como en el caso de la enfermedad autoinmune, o para aumentar las respuestas inmunes contra la infección.
"Una vez que los neutrófilos detectan un sitio de infección detrás de una pared capilar, necesitan salir rápidamente de la circulación. Anteriormente, sabíamos que lo iniciaron al activar las moléculas de adhesión para agarrar un vaso en menos de un segundo", dice Ley, profesor y jefe de la División de Biología de la Inflamación de LJI. "En nuestro nuevo estudio hemos descubierto una forma inesperada de que estas moléculas cambien su forma para hacerlo".
Muchos investigadores pensaron que los receptores de integrinas que sobresalen de los neutrófilos se adhirieron a través de un mecanismo de "navaja". En él, las integrinas que descansan sobre los neutrófilos que se mueven a través de la sangre permanecen dobladas y mínimamente pegajosas hasta que las células ruedan sobre una región de infección. Allí, las integrinas experimentaron doscambios de forma secuenciales, el primer paso siempre precede al segundo paso, de modo que la cabeza doblada de la proteína se abrió rápidamente, exponiendo un parche adhesivo oculto que se colaba sobre una proteína en la pared del vaso llamada ICAM-1.
El nuevo estudio revela que el cuchillo es más complejo. Combinando microscopía de alta resolución llamada huella dinámica cuantitativa con métodos para rastrear neutrófilos humanos que ruedan sobre una superficie artificial cubierta con ICAM-1 y otros factores de señalización, el equipo de Ley observó que algunos grupos de neutrófilos síde hecho, exhiben integrinas sometidas al mecanismo de activación convencional de dos pasos. Sin embargo, en otros grupos, las integrinas asumieron una forma poco ortodoxa, una que expuso el parche de alta afinidad pero logró mantener el receptor en una conformación doblada, como si el paso dos hubiera ocurrido antesal paso uno. El análisis de lapso de tiempo reveló que cualquiera de los dos tipos de clúster eventualmente dio lugar a integrinas adherentes totalmente activadas con su cuchilla completamente suelta. Simplemente parecía haber dos formas de activarla.
El hallazgo de éxito del estudio reveló lo que estaba haciendo ese misterioso parche adhesivo en grupos peculiares de integrinas dobladas. Descubrir esto requería una técnica diferente llamada FRET, a menudo aplicada para medir distancias entre dos moléculas a una resolución nanométrica. Ese enfoque reveló que parches adhesivos dobladoslas integrinas en realidad estaban tocando y uniéndose a las proteínas adyacentes ICAM-1 incrustadas en la membrana de la misma célula, una interacción que los biólogos llaman cis. Ese contacto bloqueó el receptor de integrina en modo apagado, evitando que se una a ICAM-1 expresado "a través dela forma "en las células de los vasos sanguíneos, las interacciones intercelulares que los biólogos describen como en trans.
Las nuevas conformaciones de proteínas exigen metáforas mejoradas: en este caso, una reptiliana. "En la vieja vista, a medida que los neutrófilos avanzaban, el receptor permanecería enroscado como una serpiente de cascabel con la cabeza metida hasta encontrar su ligando. Entonces la cabezaaparecería con la mandíbula abierta, lista para morder ", explica Ley." Nuestros hallazgos sugieren que la boca de la serpiente puede estar abierta incluso cuando tiene el cuello hacia abajo, como si se estuviera mordiendo la cola ".
O, como pueden decir los nuevos libros de texto: la alta afinidad en la unión cis de las integrinas neutrófilas a las moléculas ICAM-1 adyacentes en la misma membrana sirve como un mecanismo autoinhibidor para bloquear el compromiso de la integrina en trans con ICAM-1 expresado en las células en el vasoparedes, inhibiendo la adhesión y bloqueando una respuesta inflamatoria.
El descubrimiento de que las integrinas se refrenan así tiene profundas consecuencias para la enfermedad inflamatoria. Los anticuerpos monoclonales desarrollados para bloquear específicamente las interacciones de las integrinas neutrófilas con las proteínas de la pared vascular ya están aprobados para tratar la enfermedad de las arterias coronarias, la enfermedad inflamatoria intestinal autoinmune y la esclerosis múltiple.
"Este mecanismo inhibidor abre la puerta a una nueva clase de moduladores de integrina que funcionan por un principio totalmente diferente", dice Ley. "Ahora, en lugar de diseñar nuevos fármacos para bloquear el sitio de alta afinidad, podríamos crear fármacos de molécula pequeña paracontrarresta la inflamación manteniendo el receptor en el modo autoinhibido ". Ley dice que los fármacos de molécula pequeña podrían ser más fáciles de administrar y menos costosos que los fármacos de anticuerpos monoclonales utilizados actualmente, que requieren infusión.
Aún mejor, las moléculas podrían diseñarse para hacer todo lo contrario, es decir, obligar a la serpiente a soltar su cola para empujar a los neutrófilos al modo inflamatorio para combatir infecciones.
El estudio de Ley es el último capítulo de un trabajo innovador que comenzó a mediados de los 90 para definir lo que los biólogos llaman la Cascada de Adhesión de Leucocitos, a saber, los pasos discretos tomados por los leucocitos a medida que ruedan a lo largo de los capilares, se detienen y luego salen del torrente sanguíneo a la derecha"Antes, la gente pensaba que las células se adherirían a algo parecido a las notas adhesivas", dice Ley. "Ahora sabemos que las integrinas juegan un papel importante en la especificidad de adhesión y que las terapias basadas en integrinas tienen beneficios clínicamente significativos. En el futuro,es probable que se expandan las indicaciones para los antagonistas de integrina existentes "
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto La Jolla de Alergia e Inmunología . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cita esta página :