Los científicos del Instituto Sanford Burnham Prebys Medical Discovery SBP han identificado una forma previamente desconocida de que las hormonas del estrés glucocorticoides apagan los genes en el hígado para ayudar al cuerpo a adaptarse al estado de ayuno. El estudio, publicado en metabolismo celular , describe una proteína oscura, SETDB2, que aumenta durante los tiempos de ayuno y altera el genoma para ayudar a activar los genes necesarios para adaptarse a la ausencia de alimentos.
"Nuestro estudio proporciona evidencia de que SETDB2 puede ser un objetivo terapéutico potencial para modular la actividad de los glucocorticoides en enfermedades metabólicas con sensibilidad alterada a los glucocorticoides como la obesidad y la diabetes, o en pacientes sometidos a tratamiento crónico con glucocorticoides", dijo Timothy Osborne, Ph.D.,profesor y director del Programa de Metabolismo Integrativo en SBP, quien dirigió la investigación. "Estas condiciones están asociadas con la disfunción hepática y pueden conducir a la esteatohepatitis no alcohólica EHNA no alcohólica, fibrosis o cáncer de hígado".
glucocorticoides
Los glucocorticoides son esteroides secretados por las glándulas suprarrenales en respuesta a las señales de estrés del cerebro. Ayudan a mantener concentraciones normales de glucosa en la sangre y reducen la inflamación, lo que puede ser beneficioso en el tratamiento de enfermedades y alergias autoinmunes crónicas.
"Las glucocorticoides sintéticas, como la prednisona, la dexametasona y la hidrocortisona se han prescrito durante décadas para detener la inflamación. Sin embargo, existen efectos secundarios importantes asociados con el tratamiento con esteroides, incluida la inmunosupresión que deja a un paciente vulnerable a la infección y la exacerbación de enfermedades metabólicas".", agregó Osborne.
El yin y el yang del metabolismo
El nuevo estudio, dirigido por Manuel Roqueta-Rivera, un investigador postdoctoral en el laboratorio de Osborne, buscó encontrar el mecanismo que utiliza el hígado para la transición entre los estados alimentado y en ayunas, dos condiciones metabólicas extremas que requieren que los genes se activeny apagado "para promover el almacenamiento de energía o el uso de energía.
Roqueta-Rivera indujo un estado de ayuno en ratones al privarlos de alimentos durante 24 horas. En el hígado, uno de los genes activados por el ayuno era SETDB2, una enzima que modifica otras proteínas, incluidas las histonas, las proteínas cuya asociación conEl ADN ayuda a controlar si los genes se pueden leer.
Restaurando el equilibrio metabólico
"Estos resultados sugieren que la inhibición de SETDB2 podría disminuir ciertos efectos secundarios metabólicos como el aumento de peso y la resistencia a la insulina en pacientes que toman esteroides para enfermedades inflamatorias", agregó Osborne. "Dado que SETDB2 solo afecta a un subconjunto de genes regulados por hormonas esteroides relacionadas con el metabolismo, creemos que esta estrategia no interferiría con los efectos antiinflamatorios de los esteroides.
"La actividad moduladora de SETDB2 también podría beneficiar a los pacientes con otras afecciones metabólicas, pero aún no está claro si sería mejor inhibir la enzima o activarla. Bloquear SETDB2 probablemente reduciría la glucosa en sangre, lo que sería beneficioso, pero también podríamejorar el almacenamiento de grasa en el hígado, que es perjudicial "
"Las futuras terapias dirigidas a SETDB2 probablemente no serían de talla única", comentó Osborne. "La enfermedad metabólica es compleja, su presentación varía ampliamente, por lo que si estos fármacos se desarrollan, podrían dirigirse a pacientes específicospacientes "
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Materiales proporcionado por Instituto de descubrimiento médico de Sanford-Burnham Prebys . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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