Los pacientes con anemia de células falciformes SCA desarrollan complicaciones cardíacas y casi una cuarta parte mueren de muerte súbita. Ahora, los investigadores han relacionado las vías moleculares que funcionan mal con anomalías cardíacas específicas en SCA que resultan de fibrosis progresiva y resultan en muerte súbita.
En un estudio publicado en línea esta semana por PNAS Actas de la Academia Nacional de Ciencias , los investigadores del Centro Médico del Hospital de Niños de Cincinnati informan que sus hallazgos abren un camino hacia un diagnóstico no invasivo más temprano y el desarrollo de nuevas terapias dirigidas para ayudar a los pacientes con SCA a vivir más tiempo con una mejor calidad de vida
Los investigadores utilizaron un modelo de ratón de SCA para identificar una "miocardiopatía restrictiva" única que se superpone al agrandamiento del corazón asociado a la anemia. También encontraron una expresión génica regulada que alimenta la fibrosis cardíaca y los cambios electrofisiológicos dañinos.
"La anemia de células falciformes se asocia con una morbilidad y mortalidad significativas, incluida una alta incidencia de muerte súbita inexplicada en adultos jóvenes", dijo Punam Malik, MD, autor principal y director del Programa Integral de células falciformes en Cincinnati Children's. "Nuestros hallazgospuede proporcionar una fisiopatología cardíaca unificadora que explique las anomalías cardíacas notificadas y la muerte súbita observada en humanos con SCA ".
SCA es una enfermedad hereditaria desencadenada inicialmente por una mutación del gen de la β-globina. Hace que las células sanguíneas pierdan su forma redonda de forma de rosquilla y adquieran una forma de hoz aguda. Las células falciformes se atascan y se obstruyen en el sistema circulatorio,creando un alto riesgo de infección y provocando daños en los órganos.
El estudio, una amplia colaboración entre investigadores del Instituto de Cáncer y Enfermedades de la Sangre y el Instituto del Corazón de Cincinnati Children's, utilizó ratones criados para tener SCA que imitaba la versión humana de la enfermedad.
Los ratones SCA se sometieron a un análisis cardíaco completo en serie, que incluyó imágenes cardíacas detalladas MRI, electrocardiografía, análisis microscópico de sección transversal de los tejidos del corazón histopatología y microscopía electrónica. Los investigadores también realizaron un análisis de transcriptoma, que proporcionó un modelo de mensajeroMoléculas de ARN expresadas en los genes de los tejidos cardíacos de los ratones. Compararon los ratones SCA con los ratones con anemia crónica para encontrar patologías específicas de la anemia falciforme.
Los análisis de transcriptoma identificaron genes regulados al alza que causan un aumento de la oxidación, la hipoxia y la fibrosis en los tejidos del corazón. También mostraron una baja regulación de los genes asociados con la función electrofisiológica. Los investigadores observaron estos rasgos en ratones SCA poco antes de que un número significativo de animales experimentara repentinamentemuerte.
Utilizando una variedad de ratones genéticamente inactivados, los investigadores continúan estudiando los mecanismos moleculares y las vías que desencadenan la fibrosis cardíaca en SCA. El proyecto es una colaboración que incluye a los colegas de Cincinnati Children's, Charles Quinn, MD, Theodosia A. Kalfa, MD, PhD División de Hematología y Jeffrey Towbin, Jeanne James, MD y Michael Taylor MD Heart Institute. Malik dijo que la identificación de estas vías permitirá el desarrollo de nuevas terapias dirigidas para tratar la disfunción cardíaca en personas con SCA.
Las extensas técnicas de imágenes cardíacas no invasivas utilizadas con éxito en el estudio actual han llevado a Quinn, Taylor y Niss a lanzar un ensayo clínico para probar de forma proactiva estas técnicas de diagnóstico temprano en personas con ACS. La inscripción para ese estudio acaba de concluir, dijo MalikLa detección temprana de la fibrosis cardíaca generalizada con IRM permitiría una intervención médica más temprana mientras el proceso de la enfermedad es potencialmente reversible.
"Es increíblemente emocionante ver que este trabajo ha inspirado ensayos clínicos y otros estudios de investigación", dijo Nihal Bakeer, MD, primer autor del estudio, ex becario de hematología / oncología en el laboratorio de Malik y ahora hematólogo pediátrico en la Hemofilia de Indianay Thrombosis Center en Indianápolis ". Nuestro objetivo siempre ha sido uno y uno: encontrar la patobiología subyacente de las complicaciones cardíacas en la anemia de células falciformes y ayudar a encontrar nuevos diagnósticos y terapias para disminuir la morbilidad y la tasa de muerte cardíaca súbita en adultos jóvenes con SCA"
El apoyo financiero para el estudio provino de un Premio Nacional de Investigación en Excelencia en Hemoglobinopatías del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre U01 HL117709 y el Premio Arnold Strauss Fellowship otorgado al Dr. Bakeer.
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Materiales proporcionado por Centro médico del Hospital de Niños de Cincinnati . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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