Un equipo dirigido por investigadores de la Universidad de Arizona está adoptando un nuevo enfoque dirigido al paciente para tratar el cáncer de páncreas. En lugar de depender de líneas celulares convencionales que han definido objetivos farmacológicos efectivos para otros tipos de cáncer, están creando y secuenciando líneas celularesdel propio tejido de un paciente con cáncer. Sus resultados, resumidos el 4 de agosto en Informes de celda , revelar que los tumores pancreáticos son más variados de lo que se pensaba anteriormente y que la sensibilidad a los medicamentos es exclusiva de cada paciente.
"Actualmente no hay terapias dirigidas directamente contra las mutaciones distintivas comunes en el cáncer de páncreas, y cada modelo derivado de pacientes que probamos tenía sus propias sensibilidades terapéuticas únicas", dice el autor Erik Knudsen, profesor de medicina en el Centro de Cáncer de la Universidad de Arizona"Yo diría que es por eso que muchos ensayos clínicos de cáncer de páncreas fallan; es la expectativa de que la mayoría de los tumores respondan de la misma manera a un medicamento".
En el estudio, el equipo recurrió a una biblioteca de medicamentos contra el cáncer, representativa de lo que está disponible para los pacientes, y probó cada uno individualmente contra un panel de diferentes líneas celulares: líneas celulares pancreáticas convencionales, que a menudo usan los investigadores y los productos farmacéuticos,o líneas celulares que el equipo desarrolló directamente de pacientes con cáncer. Mientras que las líneas celulares pancreáticas convencionales eran más sensibles a los medicamentos estándar utilizados en el tratamiento del cáncer de páncreas, las líneas celulares de los pacientes no lo eran, y solo un "puñado" respondía a cualquier tratamiento con un solo agente.
"Hay razones por las que la respuesta podría haber sido tan pobre", dice la autora correspondiente Agnieszka Witkiewicz, profesora de patología y medicina de la Universidad de Arizona. Por lo general, la medicina personalizada se basa en la secuenciación del genoma, utilizando el ADN del tumor del paciente para determinarlas mutaciones que los medicamentos contra el cáncer pueden atacar. Sin embargo, las mutaciones que conducen al cáncer son complejas dado que algunas pueden anular a otras, haciendo que una mutación singular sea difícil de detectar. La terapia combinada, que usa varios tratamientos contra el cáncer en conjunto, puede resolver este problema,pero determinar qué medicamentos usar y en qué dosis requiere modelos que reproduzcan la genética del tumor del paciente individual.
El desarrollo de líneas celulares directamente de los pacientes puede ser un desafío; lleva mucho tiempo y requiere una autenticación adecuada en relación con el tumor del que se derivaron las líneas celulares. Desafortunadamente, para las líneas celulares más utilizadas, el tumor del paciente nunca se caracterizó completamente genéticamente, y las líneas celulares no se monitorearon para detectar cambios a lo largo del tiempo. Como se muestra en este estudio, estas dificultades se pueden superar y se pueden desarrollar nuevos modelos que reflejen mejor el cáncer de un paciente.
"Hay un poco de frustración con el enfoque actual de la medicina personalizada", dice Knudsen. "Si secuencia cien tumores de pacientes en la clínica, podría tratar a uno o dos pacientes con la información resultante, debido a lanaturaleza de la genética del cáncer de páncreas. El uso de nuevos modelos derivados del paciente nos llena el vacío y nos permite guiar nuestras terapias con sensibilidades funcionales a los medicamentos, no con nociones preconcebidas ".
"El cáncer de páncreas es particularmente difícil de tratar", dice Witkiewicz. "Dado que no hay pruebas de detección temprana, la mayoría de los pacientes presentan enfermedad avanzada. Para ese momento, el tumor ha acumulado múltiples cambios genéticos que seleccionan la resistencia a muchas terapias"."
Ambos investigadores enfatizaron que probar las líneas celulares de grandes cantidades de pacientes es clave para avanzar en el tratamiento del cáncer de páncreas. Los modelos de enfermedad que se derivan de un solo paciente con las mutaciones específicas del paciente también son necesarios para probar las terapias derivadas de la secuenciación genómica antes de moversepara el paciente. Ambos investigadores acordaron que los ensayos clínicos que incorporan un modelo de paciente con detección de drogas serán críticos para mejorar los resultados de los pacientes.
"El camino a seguir en el estudio del cáncer de páncreas es uno que se casa con el análisis genético y al mismo tiempo analiza funcionalmente las sensibilidades a los medicamentos", dice Knudsen. "Esto no es parte de ningún diseño de ensayo convencional en cáncer de páncreas hoy".
"Todo nuestro trabajo se trata de los pacientes al final del día; se trata de una enfermedad en la que los enfoques estándar han fallado repetidamente y los pacientes realmente necesitan esperanza", agrega Witkiewicz. "Creo que este trabajo genera nuevas ideas para cambiar elparadigma para el tratamiento del cáncer de páncreas, especialmente cuando hay tantos ensayos fallidos. Tomará un esfuerzo concertado de todos nosotros, en la academia, en la industria farmacéutica, en la clínica, en todas partes ".
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