La reducción de los niveles de antioxidantes en las células de cáncer de páncreas puede ayudar a matarlos, revela una investigación recientemente publicada, que sugiere una estrategia de tratamiento completamente nueva para la enfermedad notoriamente letal, en la que menos del 5 por ciento de los pacientes sobrevive 5 años.
Aunque se ha convertido casi en una cuestión de sabiduría convencional en la cultura popular que elevar los niveles de antioxidantes en el cuerpo tiende a mantener a raya el cáncer, un equipo del Laboratorio Cold Spring Harbor CSHL demuestra en una serie de experimentos sofisticados que en elEn el contexto de las células pancreáticas en el camino al cáncer o ya en un estado maligno, lo último que se quiere hacer es aumentar los niveles de antioxidantes.
Los agentes oxidantes y antioxidantes se crean en cada célula y se mantienen en un equilibrio muy preciso cuando las células están sanas. El equipo de CSHL, dirigido por el profesor David Tuveson, MD, Ph.D., quien también es director de investigaciónpara The Lustgarten Foundation, parte de la idea de que las células cancerosas en proliferación presentan un caso especial: se están produciendo más oxidantes en las células malignas, pero también se están produciendo más antioxidantes, contrarrestando el impacto del aumento de la oxidación.oxidantes, las células malignas morirán debido a la oxidación excesiva.
"Por supuesto, eso es exactamente lo que queremos que hagan las células cancerosas: quemarse", observa Iok In Christine Chio, investigadora postdoctoral en el laboratorio de Tuveson que dirigió los experimentos reportados en la revista Celda . "El principio terapéutico que nuestro laboratorio está probando es si, al aumentar el nivel de oxidación en las células cancerosas, podemos hacer que las células premalignas y malignas mueran".
La mayoría de las formas existentes de terapia contra el cáncer, incluidos los tratamientos de radiación ionizante y la quimioterapia, dependen del poder de destrucción de la oxidación. Los antioxidantes sí tienen un papel en la salud celular; pero cuando se trata de matar las células cancerosas, son anatema.
Cuando las células detectan una oxidación excesiva, literalmente se suicidan, siguiendo un programa incorporado llamado apoptosis. Una forma de aumentar la oxidación en las células cancerosas es disminuir los niveles de antioxidantes en esas mismas células. Una pregunta abordada por el equipo de Tuveson fue cuál es la mejor manerapara hacer esto, y hacerlo de una manera que no dañe las células sanas. Se centraron en una proteína llamada NRF2 pronunciada "nerf-2". Los científicos lo llaman un regulador maestro de la homeostasis redox, con lo que quieren decir queEs uno de los interruptores que uno puede ajustar para alterar el exquisito equilibrio entre la oxidación y la reducción de las células cancerosas.
Cuando NRF2 está activo, las células sintetizan un químico llamado glutatión, un antioxidante importante. Entonces, tiene sentido tratar de reducir la actividad de NRF2 o dejarla fuera de acción por completo. Esto no es posible, por dos razones. Una es quees un factor de transcripción, una proteína que regula la actividad de otros genes. Los factores de transcripción son famosos por ser difíciles de identificar con medicamentos. Pero "probablemente no querrá eliminarlo, en cualquier caso", dice Chio, "porqueAdemás de promover la producción de glutatión, NRF2 tiene un papel en la regulación de varios cientos de genes diferentes. "Uno no puede eliminarlo de una célula sin afectar muchos otros procesos".
Tuveson, Chio y otros miembros del equipo llegaron a una estrategia diferente después de realizar experimentos en células de páncreas cultivadas en el laboratorio y probar una serie de nuevos enfoques terapéuticos en un modelo animal de cáncer de páncreas.
Utilizando un panel de organoides del páncreas - aglomeraciones esféricas de células de páncreas muestreadas de personas con cáncer de páncreas y del páncreas sano - pudieron observar lo que sucede cuando NRF2 se elimina por completo. La prueba se realizó en condiciones normales, previasorganoides malignos y malignos del páncreas. Los organoides premalignos portaban mutaciones celulares en el gen kras, que es aberrante en casi todos los cánceres pancreáticos humanos. Los organoides malignos portaron esa mutación más una mutación que inactivó el poderoso gen supresor de tumores p53.con kras se ve en la mayoría de los tumores malignos humanos.
Estos experimentos proporcionaron una pista crítica: el equipo vio que cuando falta NRF2, la maquinaria en las células que traduce los mensajes de los genes en proteínas, el proceso de síntesis de proteínas, es muy sensible a las fluctuaciones en el equilibrio entre oxidantes y anti-oxidantes. Crucialmente, sin embargo, la síntesis de proteínas no se vio afectada en las células normales del páncreas. "Estábamos muy emocionados cuando vimos esto", dice Chio. "Esto significaba que si pudiéramos encontrar una forma de reducir los antioxidantes, la síntesis de proteínas solo seríaimpactado en células precancerosas y malignas, una estrategia terapéutica potencialmente poderosa ".
Este fenómeno se llama letalidad sintética. Ocurre cuando una afección que afecta tanto a las células sanas como a las no saludables es letal solo para las células no saludables.
El equipo ideó un cóctel de dos medicamentos, que entregaron a ratones que modelan el cáncer de páncreas. Uno de los agentes, llamado inhibidor de AKT, está diseñado para inhibir el comienzo del proceso de traducción que conduce a la síntesis de proteínas. El otroagente, llamado BSO, inhibe la síntesis de glutatión, un antioxidante.
los inhibidores de AKT, administrados solos, han producido beneficios de supervivencia modestos tanto en modelos de ratones como en pacientes humanos. "Esperamos que al combinarlos con BSO podamos generar una sinergia que aumente su efectividad", dice Chio.La estrategia era imitar bioquímicamente lo que sucedería si fueran capaces de eliminar o reducir los niveles de NRF2 en las células cancerosas. Era la razón para enganchar BSO al inhibidor de AKT.
"Aquí es donde nuestro sistema organoide del páncreas era tan valioso", dice Chio. "Pudimos probar esta idea y ver que este enfoque era sintéticamente letal: aumentó el poder de muerte del inhibidor de AKT, pero la sinergiano estaba presente en el contexto de las células normales del páncreas ", dice. En otras palabras, las células normales del páncreas no fueron dañadas por el tratamiento.
El nuevo artículo del equipo informa un efecto sinérgico en el modelo de ratón del cáncer de páncreas, también, demostrando el concepto de matar más cáncer al disminuir los niveles de antioxidantes de las células cancerosas. No está completamente satisfecho con el beneficio de supervivencia observado - comparativamente pequeño en los ratones- creen que pueden optimizar el tratamiento combinando diferentes combinaciones de inhibidores de la traducción y represores de la síntesis de antioxidantes. Este trabajo está en marcha.
El enfoque es potencialmente pertinente en otros cánceres en los que las mutaciones de kras colocan células en el camino hacia la neoplasia maligna. Estos incluyen ciertos tipos de cáncer de pulmón y de mama.
El Dr. Tuveson, director del Laboratorio de Investigación del Cáncer Pancreático de la Fundación Lustgarten, así como director de investigación de la Fundación Lustgarten y Director Adjunto del Centro de Cáncer CSHL, dice que está entusiasmado con la investigación.
"El cáncer de páncreas emplea NRF2 como uno de sus secuaces para promover el mal comportamiento, pero los detalles no estaban claros previamente", dice el Dr. Tuveson. "Al desarrollar modelos de organoides, Christine, la experta en proteómica Darryl Pappin de CSHL y sus colaboradores persiguieron lo básicobiología de NRF2 para desentrañar los fundamentos moleculares de esta proteína y, por lo tanto, proponer nuevos enfoques terapéuticos para los pacientes. Planeamos traducir los hallazgos de Christine a ensayos clínicos de fase temprana en un futuro próximo ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Laboratorio Cold Spring Harbor . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cita esta página :