Los investigadores de Genentech han identificado una enzima que desplaza las células de cáncer de páncreas a un estado más agresivo y resistente a los medicamentos al modificar epigenéticamente la cromatina de las células. El estudio, que se publicará el 11 de diciembre en el Revista de biología celular , sugiere que atacar esta enzima podría hacer que las células de cáncer de páncreas sean más vulnerables a las terapias existentes que actualmente solo tienen un efecto limitado contra esta forma mortal de cáncer.
La gran mayoría de los cánceres se originan en los tejidos epiteliales, donde las células se organizan normalmente en láminas apretadas. Sin embargo, a medida que los cánceres progresan, muchas células tumorales pierden sus características epiteliales y pasan al llamado estado mesenquimatoso en el que se desprenden de las células vecinas.células y se vuelven más móviles, lo que les permite invadir y formar tumores secundarios en otros tejidos. Las células tumorales mesenquimales también son más resistentes a los medicamentos de quimioterapia que sus contrapartes epiteliales, y muchas de ellas parecen tener propiedades similares a las células madre que les permiten conducircrecimiento tumoral.
Dadas estas características desfavorables, los investigadores están interesados en desarrollar formas de revertir la transición epitelial a mesenquimatosa en los tumores. Este enfoque podría ser particularmente beneficioso en el tratamiento del cáncer de páncreas, una de las formas más letales de la enfermedad que generalmente muestra pocorespuesta a las quimioterapias e inmunoterapias existentes. "Cebar los cánceres pancreáticos con un agente inductor epitelial no solo puede disminuir la invasión, la metástasis y limitar el comportamiento similar a las células madre, sino que también puede aumentar las respuestas a los medicamentos contra el cáncer existentes", explica Ira Mellman, vicepresidente de inmunología del cáncer en Genentech.
Los investigadores ya han identificado muchas de las proteínas que regulan las transiciones epiteliales a mesenquimales, pero los intentos de dirigir estas proteínas en pacientes con cáncer para convertir las células tumorales mesenquimales en células epiteliales hasta ahora no han tenido éxito. Sin embargo, los cambios a gran escala en las célulasestado, como las transiciones epiteliales-mesenquimales, a menudo son orquestadas por reguladores epigenéticos que controlan la expresión de muchos genes diferentes modificando químicamente su ADN o las proteínas histonas que los empaquetan en cromosomas.
Mellman y sus colegas, incluido el primer autor del estudio, Manuel Viotti, examinaron 300 reguladores epigenéticos diferentes y descubrieron que la reducción de los niveles de una proteína modificadora de histona llamada SUV420H2 hacía que las células pancreáticas mesenquimatosas crecidas en el laboratorio recuperaran muchas de las características de las células epiteliales.Las células de cáncer de páncreas que carecen de SUV420H2 mostraron niveles aumentados de genes específicos de células epiteliales y niveles más bajos de genes típicamente expresados por células mesenquimatosas.
"La adquisición de estas características epiteliales fue suficiente para reducir la invasión celular y la motilidad y aumentar la sensibilidad a la gemcitabina y el 5-fluorouracilo, dos de las quimioterapias más utilizadas en el adenocarcinoma ductal pancreático humano", dice Viotti. Las células también parecían perdersu capacidad para actuar como células madre capaces de impulsar el crecimiento tumoral.
En contraste, cuando los investigadores aumentaron los niveles de SUV420H2, las células de cáncer pancreático de tipo epitelial se convirtieron en un estado de tipo mesenquimatoso. Mellman y sus colegas examinaron las muestras de adenocarcinoma pancreático humano y vieron que los niveles de SUV420H2 eran bajos en las regiones sanas del páncreas,ligeramente elevado durante las primeras etapas de la tumorigénesis, y fuertemente aumentado en porciones avanzadas e invasivas del tumor que habían perdido sus características epiteliales.
Las enzimas modificadoras de histonas como el SUV420H2 son relativamente fáciles de detectar con moléculas de fármacos inhibitorios específicos, pero Mellman y sus colegas advierten que aún no está claro si la conversión de células tumorales mesenquimatosas en células epiteliales será beneficiosa para los pacientes con cáncer ".promover el estado epitelial apuntando a SUV420H2 en combinación con quimioterapias convencionales y disminuir la resistencia podría ser un tratamiento efectivo para el diagnóstico devastador del cáncer de páncreas ", dice Mellman.
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Materiales proporcionados por Prensa de la Universidad Rockefeller . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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