Los científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts, el Institut Curie de París y la Universidad de Stanford, han examinado detalladamente la estructura pequeña y densamente compacta del cromosoma X inactivo que se encuentra en los mamíferos femeninos llamado cuerpo de Barr y han desarrollado un sistema modelo que puede serUna herramienta importante para comprender la estructura cromosómica y la expresión génica.
Durante mucho tiempo se pensó que el cromosoma X inactivo era una estructura compactada bastante amorfa, pero el nuevo estudio, publicado en Naturaleza , revela un cromosoma altamente organizado que consta de dos lóbulos distintos de ADN inactivo condensado con dominios estructurados más pequeños de ADN activo incrustado en ellos. Estos dominios más pequeños, denominados dominios de asociación topológica, son "vecindarios" genéticos altamente definidos y se encuentran enotros cromosomas también. Estos dominios tienen un papel importante en la expresión génica, y su presencia dentro del cuerpo de Barr inactivo fue sorprendente.
"Esta es la visión molecular más detallada que hemos podido obtener del ADN dentro del cuerpo de Barr", dijo Job Dekker, PhD, Investigador del Instituto Médico Howard Hughes, profesor de bioquímica y farmacología molecular y codirector delPrograma en Biología de Sistemas ". Bajo un microscopio, el cromosoma X inactivo es muy diferente a otros cromosomas; se parece a una 'gota' condensada, indefinida e inactiva. Nuestro estudio, que utiliza una variedad de enfoques experimentales que incluyen imágenes y métodos genómicos, describealgo completamente distinto: una estructura altamente organizada y elaborada, rica en características que pueden silenciar o activar genes a lo largo del cromosoma ".
Aunque el ADN está compuesto de una secuencia lineal de bases, no existe dentro del núcleo celular en una forma simple y recta. En cambio, el genoma se pliega y se enrolla sobre sí mismo para que pueda caber dentro de los estrechos confines del núcleoLa forma que toma tiene una profunda influencia sobre qué genes de una célula se activan o desactivan. Para comprender adecuadamente cómo funciona el genoma para coordinar la expresión génica, es necesario comprender cómo se organiza el genoma en el espacio dentro de las células.
En el caso del cromosoma X inactivo, los científicos saben que los mamíferos hembras contienen dos cromosomas X, uno de los cuales está "apagado" para evitar la sobreexpresión de genes. Este cromosoma X inactivo se puede ver claramente con un microscopio como un denso,Mancha oscura y sin forma, llamada cuerpo de Barr. Se cree que la forma densa del cuerpo de Barr es el resultado de su inactividad en su mayoría. Pero la estructura precisa del cuerpo de Barr, cómo se condensa y por qué algunas partes del ADN permanecen activas.ha sido muy difícil de explorar utilizando incluso las tecnologías de imagen más avanzadas, y más recientemente con enfoques genómicos basados en la captura de conformación cromosómica.
Pionero en el estudio de la estructura tridimensional del genoma, el Dr. Dekker ha desarrollado un conjunto de tecnologías de captura de conformación cromosómica: técnicas bioquímicas para determinar cómo interactúan los segmentos de ADN y cómo están unidos entre sí, que son el corazónde las herramientas "3C", "5C" y "Hi-C" utilizadas por investigadores de todo el mundo para mapear la organización tridimensional de los cromosomas dentro de las células. Mediante la tecnología Hi-C, Dekker y sus colegas pudieron construir una vista detalladade la forma y arquitectura del cromosoma X inactivo.
Para desentrañar la estructura del cromosoma X inactivo, Dekker y sus colegas primero tuvieron que abordar algunos obstáculos importantes. Según Bryan R. Lajoie, un bioinformático en el laboratorio de Dekker, un problema es que es casi imposible decirle al inactivoEl cromosoma X, aparte del cromosoma X activo, dado que tienen prácticamente la misma secuencia. "Los modelos de ratones que utilizamos en el laboratorio carecen de la diversidad que necesitamos genéticamente para poder hacer este tipo de distinción", dijo.
"Para determinar adecuadamente la estructura tridimensional de los cromosomas usando la tecnología de secuenciación Hi-C, cruzamos dos cepas diferentes de ratones y creamos un nuevo enfoque computacional usando mutaciones naturales en uno de los cromosomas X como guías",dijo Lajoie. "Al completar los huecos computacionalmente, pudimos conectar suficientes puntos para comenzar a construir un modelo tridimensional de la X inactiva dentro del cuerpo de Barr".
Lo que descubrieron fue que el cuerpo de Barr no era una sola masa densa de ADN, sino que estaba compuesto por dos lóbulos separados por un segmento altamente repetitivo de ADN llamado repetición de microsatélites, que se encuentra solo en algunos lugares del genomaDekker especula que estas repeticiones de microsatélites son responsables de empaquetar y organizar el ADN dentro del cuerpo de Barr. Cuando el equipo utilizó la tecnología CRISPR para eliminar quirúrgicamente la repetición de microsatélites del cromosoma, descubrieron que la estructura bilobulada desapareció.
"Es notable que un solo elemento pueda tener un impacto global en la forma y función de un cromosoma", dijo Edith Heard, PhD, presidenta de epigenética y memoria celular en el Institut Curie en París.
Aunque en su mayoría inactivos, todavía hay grupos de genes dentro de los lóbulos que se expresan. Estos genes residen dentro de dominios que se asocian topológicamente TAD, que organizan el genoma en vecindarios separados por límites ricos en proteínas CTCF, que reprimen la transcripción.el hallazgo sugiere que los TAD juegan un papel en la organización de la expresión génica dentro de los lóbulos inactivos del cromosoma X silencioso.
"Para que un gen se exprese dentro del cuerpo inactivo de Barr, debe ubicarse dentro de un TAD. Es posible que los TAD puedan estar desempeñando un tipo de papel protector, permitiendo que los genes sean accesibles para la expresión incluso cuando están localizadosdentro del cromosoma condensado e inactivo ", dijo Dekker.
Este avance establece el cromosoma X inactivo como un sistema modelo poderoso y único para estudiar la relación entre la organización espacial del genoma y la expresión génica y ayudará a los científicos a aprender más sobre cómo funciona el genoma dentro de las células vivas.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Escuela de Medicina de la Universidad de Massachusetts . Original escrito por Jim Fessenden. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cite esta página :