Los trastornos mitocondriales son un conjunto de enfermedades camaleónicas que adoptan muchas formas diferentes y varían mucho de un individuo a otro.
Las mitocondrias son orgánulos especiales que se encuentran en las células que producen la mayor parte de la energía química que impulsa las operaciones celulares. La disfunción mitocondrial se ha asociado con una amplia variedad de enfermedades, que incluyen autismo, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, demencia, enfermedad de Parkinson, epilepsia, accidente cerebrovascular,cáncer, síndrome de fatiga crónica y enfermedad cardiovascular.
Hay varios factores diferentes que pueden hacer que las mitocondrias se comporten mal. Sin embargo, se sabe que las mutaciones en el ADN mitocondrial ADNmt desempeñan un papel enorme. Ahora, un equipo de investigadores de la Universidad de Vanderbilt ha descubierto que el ADNmt mutante puede causar enfermedadescomportándose "egoístamente", de una manera que los beneficie mientras daña a su anfitrión.
Los investigadores de Vanderbilt han identificado mecanismos moleculares específicos que el ADNmt mutante egoísta usa para eludir los mecanismos de control molecular que las células han desarrollado para regular las actividades mitocondriales. La comprensión detallada de estas vías moleculares podría ayudar a los investigadores a desarrollar tratamientos efectivos para los trastornos mitocondriales.
Prevalencia de trastornos mitocondriales
"Aproximadamente un recién nacido de cada 200 hereda una enfermedad mitocondrial potencialmente patológica que se manifiesta en aproximadamente un adulto de cada 5,000", dijo el profesor asistente de ciencias biológicas Maulik Patel, quien dirigió los investigadores de Vanderbilt.
Su trabajo se describe en el artículo "Las respuestas homeostáticas regulan la dinámica del genoma mitocondrial egoísta en C. elegans" publicado en la edición del 12 de julio de la revista metabolismo celular .
Los miembros del equipo que contribuyeron al estudio fueron los estudiantes de doctorado de Vanderbilt Bryan Gitschlag y Cait Kirby, junto con el Profesor Asociado de Fisiología Molecular y Biofísica David Samuels, los Especialistas en Investigación Senior Rama Gangula y Simon Mallal y el Mayor EB Shulman, Profesor de Enfermedades Infecciosas e Inflamaciónen la Escuela de Medicina de Vanderbilt.
"Una vez que conocemos los mecanismos que utilizan las mitocondrias mutantes para evadir la regulación celular, podemos desarrollar fármacos que se dirijan a estas vías y evitar que las mutaciones se propaguen", dijo Patel.
Las mitocondrias son una característica única en las células eucariotas, los tipos de células que se encuentran en plantas y animales. La teoría generalmente aceptada es que las mitocondrias eran originalmente bacterias independientes que desarrollaron la capacidad de aprovechar moléculas de oxígeno altamente tóxicas como una poderosa fuente de energía: una capacidadque carecían de las células procariotas. Así que algunos procariotas encontraron formas de convertir las mitocondrias en un "endosimbionte", un organismo que vive dentro del cuerpo de otro organismo. Según una teoría popular, esta simbiosis fue tan exitosa que proporcionó a los eucariotas el agregado deenergía que necesitaban para comenzar a formar organismos multicelulares.
Central eléctrica de la celda
Aunque las mitocondrias autónomas son generalmente conocidas por su papel como "la central eléctrica de la célula", también participan en una serie de otras operaciones celulares, incluida la regulación del ciclo celular y el crecimiento celular.
Una de las cosas que hacen que las mitocondrias sean únicas es el hecho de que lograron retener su propio ADN a través del proceso de endosimbiosis. El genoma mitocondrial es extremadamente pequeño en comparación con el genoma humano masivo y consiste en un anillo cerrado de 37 genes heredados únicamente deLa madre.
La cantidad de copias de mtDNA en las células humanas difiere ampliamente según el tipo de célula. Por ejemplo, las células sanguíneas humanas no transportan ninguna, mientras que las células hepáticas humanas pueden albergar más miles de copias cada una.
En una célula normal, todas las copias del mtDNA son iguales. Sin embargo, las células contienen mecanismos moleculares que desensamblan y destruyen componentes celulares innecesarios o que funcionan incorrectamente, incluidas las mitocondrias. Como resultado, estos orgánulos se pueden replicar y destruir en unalta. En la mezcla resultante, pueden surgir mtDNA mutante. Si alcanzan niveles muy altos, se vuelven patógenos.
Propiedades inusuales de los trastornos mitocondriales
Los trastornos mitocondriales tienen algunas propiedades inusuales. "A diferencia de las infecciones bacterianas que tienden a ser todo o nada, las infecciones mitocondriales pueden variar de cero a 100 por ciento", dijo Patel. "Esto hace que los trastornos mitocondriales sean multisintomáticos, con muchas diferencias individuales. Una persona con una carga mutante del 50 por ciento podría estar libre de síntomas, mientras que otra persona con el 80 por ciento podría tener síntomas graves ". Además, las enfermedades mitocondriales se transmiten de madre a hijo y, a excepción de los trastornos del desarrollo, tienden a desarrollarse tarde en la vida..
Patel y sus colegas estudiaron la naturaleza de los trastornos mitocondriales en el gusano redondo transparente Caenorhabditis elegans C. elegans para abreviar, un modelo animal ampliamente utilizado para explorar los procesos básicos en el desarrollo y comportamiento de organismos multicelulares, incluidos los humanos.
Cómo el ADNmt mutante evade el mecanismo de control regulador de una célula
Los investigadores encontraron que las células activan dos respuestas específicas para lidiar con la disfunción mitocondrial que se produce debido a la presencia de ADNmt mutante. Sin embargo, paradójicamente, estas mismas respuestas permiten inadvertidamente que el ADNmt mutante se propague y prolifere aún más ". Visto desde esta perspectiva,El mtDNA mutante puede considerarse como entidades egoístas que explotan los mecanismos de control regulatorio de la célula para sus propios intereses evolutivos ", dijo Patel.
número de copia del genoma mitocondrial
Las células poseen una forma de contar el número de genomas mitocondriales normales que tienen. Esto les permite producir más genomas mitocondriales cuando necesitan más energía. Los investigadores encontraron evidencia que apoya la predicción del coautor Samuels de que algunos genomas mitocondriales mutantes son invisibles parala maquinaria de conteo celular. Como resultado, las células hacen más copias de los genomas mutantes en una búsqueda inútil para alcanzar niveles óptimos de energía. El resultado final es la sobreproducción dañina de copias mutantes.
respuesta de proteína desplegada mitocondrial
Las células monitorean continuamente el estado de salud de sus mitocondrias. Cuando detectan una disfunción mitocondrial, las células intentan reparar el problema con un procedimiento llamado respuesta de la proteína mitocondrial desplegada. Además de aliviar la disfunción dentro de las mitocondrias, el procedimiento las protege dedestruida por los mecanismos de desensamblaje de la célula. Los investigadores encontraron evidencia de que algunas mitocondrias mutantes pueden activar esta respuesta, lo que hace que la célula tolere su presencia y permita que prolifere el ADNmt mutante.
"Ambos son casos en los que los genomas mitocondriales mutantes explotan las defensas celulares para sus propios intereses 'egoístas'", dijo Patel.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Vanderbilt . Original escrito por David F Salisbury. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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