Un ensayo clínico de fase 1 que prueba una nueva terapia combinada desarrollada por científicos del Centro de Cáncer VCU Massey redujo el crecimiento del cáncer en la mayoría de los participantes del ensayo, que eran pacientes con tumores sólidos avanzados. Aproximadamente el 61 por ciento de estos pacientes experimentaron algún grado deretraso del crecimiento tumoral, con múltiples respuestas parciales y una respuesta completa. Un estudio de fase 2 que prueba la misma combinación de los medicamentos sorafenib y pemetrexed en pacientes con cáncer de mama triple negativo recurrente o metastásico ahora está abierto en Massey.
"Aunque los estudios de fase 1 están diseñados para evaluar la seguridad de una nueva terapia, teníamos una fuerte evidencia preclínica que sugiere que esta nueva combinación de medicamentos podría funcionar contra una variedad de cánceres, por lo que esperábamos ver una respuesta en nuestros pacientes en esteensayo de fase temprana ", dijo Andrew Poklepovic, MD, investigador principal del estudio." Con este ensayo, establecimos un programa de dosificación seguro, y ahora probaremos la eficacia de la terapia en el estudio de fase 2 ".
Los resultados del ensayo clínico fueron publicados recientemente en línea por la revista Oncotarget PMID: 27213589. El estudio incluyó a 37 pacientes entre octubre de 2011 y diciembre de 2014. De esos pacientes, 36 recibieron tratamiento y 33 fueron evaluados para la respuesta. Un paciente tuvo una respuesta completa, lo que significa que todos los rastros detectables del tumor desaparecieron,mientras que cuatro pacientes tuvieron una respuesta parcial, lo que significa que el volumen del tumor se redujo en al menos un 30 por ciento. La terapia estabilizó la progresión de la enfermedad en 15 pacientes adicionales, y algunos de estos pacientes respondieron hasta por un año.particularmente activo en pacientes con cáncer de mama.
"Se observaron algunas toxicidades limitantes de la dosis asociadas con pemetrexed en una cohorte de pacientes, pero los elegibles fueron cambiados al horario de dosificación de la segunda cohorte, que se consideró seguro y tolerable", dice Poklepovic, médico oncólogo ymiembro del programa de investigación de desarrollo terapéutico en Massey, así como profesor asistente en la división de hematología, oncología y cuidados paliativos de la Facultad de medicina de VCU.
El ensayo se basa en la investigación preclínica realizada por un equipo de científicos de Massey dirigido por Paul Dent, Ph.D., quien es el Presidente de Universal Corporation en Señalización de células cancerosas y miembro del programa de investigación de Señalización de células cancerosas en Masseyy Richard Moran, Ph.D., quien recientemente se retiró después de 22 años en Massey y más de cuatro décadas en el campo. Pemetrexed fue co-desarrollado por Moran, y ahora es una terapia de primera línea para el cáncer de pulmón no microcíticoNSCLC y mesotelioma. Sorafenib se usa para tratar el cáncer de hígado, riñón y tiroides. En 2011, un equipo de investigación dirigido por Dent e incluyendo a Moran descubrió que los dos medicamentos se sinergian para inducir la muerte profunda de las células cancerosas a través de una forma tóxica de autofagia,un proceso que normalmente recicla los componentes de las células para proporcionar energía para mantener el crecimiento y la supervivencia de las células. La combinación de drogas hiper-activó el proceso de autofagia dentro de las células cancerosas, causando que literalmente se comieran a sí mismas PMID: 21622715.
El estudio de fase 2 no es la única continuación de la investigación. Debido a que los resultados iniciales del estudio de fase 1 fueron tan prometedores, Dent comenzó un nuevo proyecto para descubrir el mejor "tercer fármaco" que podría actuar para mejorar aún más el antipropiedades del cáncer de la combinación de pemetrexed y sorafenib. Este trabajo también se ha publicado recientemente en Oncotarget y demostró que la terapia de combinación podría mejorarse con una clase de medicamentos conocidos como inhibidores ERBB1 / 2/4 PMID: 27015562.
"Descubrimos en modelos de cáncer de mama en ratones que los medicamentos lapatinib y vandetanib aumentaron significativamente el efecto antitumoral de la terapia con pemetrexed y sorafenib sin ninguna toxicidad aparente en el tejido normal. Hicimos una observación casi idéntica al agregar el medicamento afatinib enexperimentos que involucran cáncer de pulmón de células no pequeñas ", dice Dent." En base a estos datos, presentaremos una solicitud de subvención al Instituto Nacional del Cáncer para obtener fondos que esperamos proporcionen datos que nos permitan abrir una futura prueba de fase 1.la adición de un inhibidor ERBB1 / 2/4 a pemetrexed y sorafenib en pacientes con tumores sólidos avanzados ".
Dent pudo determinar que los inhibidores ERBB1 / 2/4 podrían aumentar la efectividad de la terapia de combinación mediante el uso de una nueva tecnología llamada ensayo multiplex. El ensayo multiplex es un enfoque de detección amplio e imparcial que permite a los investigadores examinar simultáneamente los nivelesde múltiples hormonas en la sangre y determinar las actividades de las enzimas en las células cancerosas. Mediante esta tecnología, los investigadores descubrieron que la enzima ERBB1 se activó en respuesta a la terapia con pemetrexed y sorafenib.
"A diferencia de los métodos alternativos donde se requiere un cierto grado de conjeturas, el análisis multiplex nos permitió observar exactamente cómo las células cancerosas respondieron a la terapia", dice Dent. "Nos sorprendió ver que la enzima ERBB1 se activó porque esnormalmente se pensaba que protegía las células cancerosas de la quimioterapia. Continuamos usando con éxito los inhibidores ERBB1 / 2/4 como nuestro tercer medicamento debido a estos datos inesperados ".
El ensayo multiplex proporcionó al equipo de Dent información invaluable adicional sobre cómo funcionaban la combinación de sorafenib y pemetrexed en los modelos de ratón que ahora usarán el ensayo en varios de sus ensayos clínicos en el futuro, incluida la nueva prueba de fase 2 de pemetrexedy sorafenib.
"El ensayo multiplex nos permitirá rastrear niveles específicos de hormonas en la sangre a medida que los pacientes se someten a tratamiento, lo que podría darnos una 'huella digital' molecular del punto en el que los tumores desarrollan resistencia a la terapia", dice Dent ".Los experimentos preclínicos en curso muestran que podría ser posible determinar exactamente cómo las células cancerosas están desarrollando resistencia a las terapias, lo que eventualmente podría permitir a los oncólogos desarrollar en tiempo real una terapia personalizada diseñada para superar la resistencia a los medicamentos en el tumor de un paciente individual ".
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Materiales proporcionados por Universidad de la Commonwealth de Virginia . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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