El azúcar en forma de glucosa en sangre proporciona energía esencial para las células. Cuando su fuente dietética habitual, los carbohidratos, es escasa, el hígado puede producirla con la ayuda de la grasa. Pero una nueva investigación de Johns Hopkins ahora se suma a la evidencia de queotros tejidos pueden intervenir para producir glucosa cuando la capacidad del hígado se ve afectada, y que la descomposición de las grasas en el hígado es esencial para protegerlo de una avalancha letal de grasa. Es probable que los nuevos hallazgos de la investigación, de estudios en ratones, ayudenlos investigadores comprenden mejor una clase creciente de enfermedades metabólicas a menudo mortales, que afectan la forma en que el cuerpo procesa los nutrientes, dicen los investigadores.
Un resumen de los hallazgos aparecerá en línea el 16 de junio en la revista Informes de celda .
"Nos sorprendió que otros tejidos, incluidos el riñón y el intestino, pudieran compensar tan bien cuando la capacidad del hígado para generar glucosa se ve afectada", dice Michael Wolfgang, Ph.D., "pero, de nuevo, no es inusual enbiología para tener sistemas de respaldo para algo tan crucial para la supervivencia como proporcionar energía a las células ".
Wolfgang, profesor asociado de química biológica en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, dice que, según los libros de texto, la capacidad de mantener la glucosa en sangre durante la inanición, conocida como gluconeogénesis, requiere la descomposición y procesamiento de los ácidos grasos, conocidos comooxidación ácida. Además, se cree que alrededor del 90 por ciento de la gluconeogénesis ocurre en el hígado, mientras que el otro 10 por ciento ocurre en los riñones y el intestino. Entonces, cuando él y su equipo eliminaron el gen Cpt2, que es necesario para la oxidación de ácidos grasos,de las células del hígado de ratón, no esperaban que sobrevivieran sin un suministro continuo de carbohidratos.
"Los ratones viven durante las dos primeras semanas con la leche de sus madres, que es alta en grasas y baja en carbohidratos", dice Wolfgang, "así que nos sorprendió que les fuera bien cuando la capacidad de su hígado para quemar grasa para producir glucosa ycetonas estaba lisiado. "
Wolfgang explica que cuando las enzimas descomponen compuestos de alta energía, los ácidos grasos, producen múltiples moléculas de acetil CoA, que se canalizan en dos reacciones diferentes. Una genera moléculas de ATP que contienen energía, que se pueden usar para producir glucosa.para mantener los niveles de glucosa en sangre en animales que no han comido carbohidratos por un tiempo. La otra reacción produce moléculas llamadas cetonas, que pueden ser utilizadas por algunos tejidos, como el cerebro, como una fuente de energía alternativa cuando la glucosa es escasa.
Los investigadores también se sorprendieron de que los ratones que carecían de Cpt2 en el hígado pesaran lo mismo que los ratones normales y usaran la misma cantidad de energía. Incluso usaron cantidades comparables de grasa y azúcar como fuentes de combustible. El único cambio aparente fue niveles más bajos decetonas circulantes, que se esperaba.
"Todavía me resulta difícil entender cómo estos ratones gravemente comprometidos no solo sobrevivieron, sino que no se distinguían de los ratones normales en su uso de energía", dice Wolfgang.
En otras pruebas, cuando los investigadores examinaron los riñones de los ratones, encontraron un mayor contenido de grasa y los genes responsables de la oxidación de los ácidos grasos estaban más activos, lo que sugiere que el riñón había marcado el proceso en comparación con los ratones normales.
Esos resultados plantearon la pregunta de qué señales de angustia enviaba el hígado para decirle a otros tejidos que lo ayudaran. Al examinar la actividad de los genes en el hígado, el equipo encontró grandes cambios, incluso en algunas moléculas de señalización de largo alcance. Una, conocidacomo FGF21, les llamó la atención porque estimula a las células a absorber carbohidratos y descomponer las grasas, y se está probando como un tratamiento para la diabetes y la obesidad. De hecho, encontraron que sus niveles estaban muy elevados en la sangre de ratones cuyos hígados no tenían la capacidad de quemargrasa.
Para averiguar cómo afectaría el ayuno a la oxidación de los ácidos grasos en el hígado, los investigadores retuvieron la comida de los ratones modificados genéticamente durante 24 horas. Pero los ratones pudieron adaptarse incluso a este desafío. Su uso general de energía fue normal, al igual quesus niveles de glucosa en sangre, aunque sus hígados eran grasos y tenían demasiadas grasas circulantes y ninguna cetonas circulantes. Los investigadores también observaron cambios en los niveles de actividad genética relacionados con la oxidación, tanto en el hígado como en el riñón.
Para comprender mejor el metabolismo único de los ratones que carecen de Cpt2, los investigadores luego los pusieron en una "dieta cetogénica" alta en grasas, similar a la dieta comercial Atkins que es muy baja en carbohidratos. Aunque, según Wolfgang,estaban consumiendo muchas calorías y esencialmente comiendo mantequilla en cada comida, sus hígados no podían soportar la grasa y la dieta finalmente fue letal para los ratones. Los ratones aparentemente habían disuelto todo el tejido graso de sus cuerpos, pero sus hígados estaban congestionadoscon moléculas de grasa. Wolfgang explica que el tejido graso de todo el cuerpo descompone las grasas en ácidos grasos, que luego se envían al hígado para su procesamiento.
Wolfgang dice: "El hígado sabía que necesitaba quemar grasa para producir glucosa, por lo que seguía pidiendo al tejido graso que enviara ácidos grasos. Pero no podía quemar esos ácidos grasos, por lo que simplemente los absorbía y engordaba demasiado para funcionar.. "
Wolfgang dice que los datos del equipo sugieren que casi todas las cetonas circulantes son producidas por el hígado a través de la oxidación de los ácidos grasos. Se sabe que las cetonas ralentizan la descomposición de las grasas en el tejido graso, por lo que su ausencia en los ratones probablemente contribuyó al ataque continuo de grasasen el hígado.
Todo esto, dice Wolfgang, podría ayudar a explicar cómo y por qué el metabolismo se vuelve loco en personas obesas, diabéticas o que nacen con errores genéticos que afectan la oxidación de los ácidos grasos, incluidos los errores en Cpt2, que pueden ser letales.
Wolfgang también señala que lo que amenaza de manera aguda a las personas con diabetes tipo 1 es una afección llamada cetoacidosis. Dado que estas personas carecen de insulina, que las células necesitan para absorber los carbohidratos, sus células terminan dependiendo demasiado de la oxidación de los ácidos grasos en el hígado, quegenera cetonas. Demasiadas cetonas en la sangre la vuelven ácida, lo que disminuye su capacidad para transportar oxígeno. Wolfgang espera que más estudios para comprender cómo se adapta el cuerpo a un hígado comprometido arrojen luz sobre cómo prevenir la cetoacidosis y regular o re-regular mejorregular el metabolismo defectuoso.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Medicina de Johns Hopkins . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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