Un nuevo estudio en pez cebra sugiere que el flujo de líquido irregular a través de la columna vertebral provocado por mutaciones genéticas está relacionado con un tipo de escoliosis que puede afectar a los humanos durante la adolescencia. Encontrados en humanos y pez cebra, estos genes mutados dañan los cilios.proyecciones similares a pelos que recubren el canal espinal y ayudan a mover el líquido, y conducen a una curvatura de la columna vertebral.
Los investigadores descubrieron que cuando reparaban los genes de los cilios mutados, restauraban el flujo de líquido cefalorraquídeo y podían evitar el desarrollo de curvas espinales. Si se puede traducir a humanos, el estudio podría conducir a un enfoque no quirúrgico para tratar la afección conocida como escoliosis idiopática, que no tiene causa conocida y afecta aproximadamente a tres de cada 100 adolescentes. La investigación fue publicada el 10 de junio por la revista ciencia por investigadores de la Universidad de Princeton y la Universidad de Toronto.
"Esta es la primera pista de un mecanismo biológico para la escoliosis idiopática", dijo Rebecca Burdine, profesora asociada de biología molecular en Princeton y autora principal del estudio. "Esperamos que esta investigación abra nuevas áreas de investigación comosobre cómo las interrupciones en el flujo normal del líquido cefalorraquídeo pueden conducir a la curvatura de la columna ".
El laboratorio de Burdine realizó el estudio en colaboración con un equipo dirigido por el autor principal Brian Ciruna, profesor asociado de genética molecular en la Universidad de Toronto y científico principal en el Hospital para Niños Enfermos en Toronto.
"Tradicionalmente, las teorías sobre la biología detrás de la escoliosis idiopática han girado en torno a defectos en el hueso, cartílago o actividad neuromuscular", dijo Ciruna. "El hallazgo de que los defectos en el flujo del líquido cefalorraquídeo pueden estar contribuyendo a la escoliosis fue una sorpresa. Es sorprendente.no es una teoría que se haya publicado anteriormente "
El estudio es el primero en vincular la curvatura de la columna vertebral con mutaciones en genes que gobiernan los cilios móviles, que sobresalen de las células y hacen movimientos sincrónicos en forma de látigo para empujar el líquido a través de conductos estrechos como la columna vertebral
Hazel Sive, profesora de biología del Instituto Whitehead de Investigación Biomédica del Instituto de Tecnología de Massachusetts que no participó en el estudio, es experta en el uso del pez cebra para estudiar el desarrollo de vertebrados.
"Este estudio es un importante paso adelante en la comprensión de los eventos subyacentes a la curvatura de la columna vertebral", dijo Sive. "En un elegante conjunto de experimentos, los autores aprovechan el excelente sistema de pez cebra para definir esa función ciliar y tal vez se requiere flujo de líquido cefalorraquídeopara el desarrollo normal de la médula espinal ".
Investigadores del laboratorio de Burdine habían observado que los genes mutantes que alteran la motilidad de los cilios producen curvas espinales en el pez cebra en la edad adulta, aunque el trabajo no se había publicado. "He presentado este hallazgo durante años, pero no tuve forma derelacione este trabajo con la enfermedad humana ", dijo Burdine." Colaborar con el grupo de Brian nos ayudó a establecer este vínculo ".
Una investigación previa realizada por el laboratorio de Ciruna reveló que las mutaciones en un gen que se encuentra en el pez cebra y en los humanos llamado proteína tirosina quinasa-7 ptk7 causa curvatura espinal durante un período de rápido crecimiento que corresponde a la adolescencia en el pez cebra. Publicado en la revista Nature Communications enLos hallazgos de 2014 sugirieron que el pez mutante podría servir como modelo para estudiar la condición. Los investigadores sabían que el gen ptk7 desempeña un papel en ayudar a las células a orientarse en la dirección correcta durante el desarrollo embrionario, pero no lo sabían.también gobernó la formación de cilios móviles.
Para explorar cómo las mutaciones ptk7 conducen a la curvatura de la columna vertebral en el pez cebra, Curtis Boswell, un estudiante graduado de la Universidad de Toronto, examinó los cerebros y las médulas espinales de los peces con ptk7 mutado. En las regiones del cerebro conocidas como ventrículos, que se encuentran en la parte superiorde la médula espinal, los cilios móviles eran escasos y malformados, y los peces desarrollaron una condición de inflamación cerebral llamada hidrocefalia, que se asocia con la pérdida de la función ciliar. Utilizando tintes fluorescentes para rastrear el flujo de líquido cefalorraquídeo a través de los ventrículos, los investigadores vieronque el flujo fue irregular y más lento de lo normal
Cuando los investigadores introdujeron una versión no mutada del gen ptk7 específicamente en los tejidos que albergan cilios móviles, la hidrocefalia desapareció, el líquido cefalorraquídeo comenzó a fluir normalmente y la columna vertebral se enderezó.
"Demostramos que si pudiéramos restaurar la función del gen en los tejidos ciliados móviles, podríamos restaurar el flujo de líquido cefalorraquídeo, y podríamos prevenir la escoliosis en estos mutantes", dijo Ciruna.
Los investigadores también probaron otras mutaciones del gen de los cilios móviles para ver si interrumpen el flujo de líquido cefalorraquídeo y causan la curvatura de la columna vertebral. Daniel Grimes, un asociado de investigación postdoctoral, y Nicholas Morante, un estudiante graduado, ambos en el laboratorio Burdine en el Departamento de PrincetonMolecular Biology, estudió cuatro de estas mutaciones en genes llamados ccdc40, ccdc151, dyx1c1 y c21orf59. Descubrieron que las cuatro mutaciones genéticas condujeron a la curvatura de la columna vertebral en el pez cebra.
Los investigadores encontraron que el daño a la función de los cilios móviles se produce y conduce a la aparición de escoliosis durante la adolescencia para el pez cebra, un período de rápido crecimiento. Aprovecharon la sensibilidad a la temperatura del gen mutante c21orf59, que puede activarseo apagado controlando la temperatura. Mantuvieron los embriones de pez cebra a 25 grados Celsius 77 grados Fahrenheit, lo que apaga la mutación, para que el pez no desarrolle defectos embrionarios.
Luego, los investigadores trasladaron grupos de peces de 19, 24, 29 o 34 días de edad a un tanque a 30 grados Celsius 86 grados Fahrenheit, que activó la mutación y detuvo el líquido cefalorraquídeoLos peces que fueron cambiados al tanque más cálido a los 19 días, que corresponde a la adolescencia, formaron curvas espinales, sin embargo, los peces que fueron cambiados al tanque más cálido a los 24 y 29 días respectivamente desarrollaron curvas más suaves y los peces cambiaron a la edad.34 días no desarrollaron curvas.
"Junto con el grupo Burdine definimos una ventana crítica para la función de los cilios móviles y el flujo de líquido cefalorraquídeo en el desarrollo normal de la columna", dijo Ciruna. "Esta ventana no parece ser durante la embriogénesis y no en la edad adulta, sino específicamente cuando los peces están creciendorápidamente, en otras palabras, pescar la adolescencia ".
Además, el desarrollo de las curvas de la columna vertebral en estos peces adolescentes podría bloquearse cambiando el pescado al tanque más fresco ". Esto proporciona una prueba de principio de que el desarrollo de las curvaturas espinales de la escoliosis idiopática severa puede manejarse sin una manipulación quirúrgica invasiva", escribieron los autores en Science.
Burdine dijo que varias líneas de evidencia adicionales apuntan a vínculos entre la disfunción de los cilios móviles, la interrupción del flujo de líquido cefalorraquídeo y la escoliosis idiopática. Por ejemplo, individuos con discinesia ciliar primaria, un trastorno genético raro que causa defectos en el movimiento de los cilios que recubren las vías respiratoriastracto, tienen un riesgo elevado de escoliosis. Además, la escoliosis es frecuente en humanos con afecciones como tumores que obstruyen el flujo de líquido cefalorraquídeo.
El siguiente paso será comprender los mecanismos por los cuales la interrupción del flujo de líquido cefalorraquídeo hace que la columna se curve, dijo Burdine.
"Ahora que podemos estudiar la escoliosis idiopática en el pez cebra", dijo, "podemos comenzar a identificar las vías moleculares que están involucradas en la curvatura de la columna y, con suerte, encontrar objetivos terapéuticos para abordar esta afección".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Princeton . Original escrito por Catherine Zandonella. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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