Las células madre cancerosas son como zombis, incluso después de que se destruye un tumor, pueden seguir regresando. Estas células tienen una capacidad ilimitada para regenerarse, produciendo más células madre cancerosas y más tumores. Investigadores de la Universidad de California en la Escuela de San Diegode Medicina ahora han descifrado cómo los precursores de glóbulos blancos preleucémicos se convierten en células madre de leucemia. El estudio, publicado el 9 de junio en Célula madre celular , utilizó células humanas para definir el papel de la enzima de edición de ARN ADAR1 en la leucemia y encontrar una manera de detenerla.
Mientras que el ADN es como el plano del arquitecto para una célula, el ARN es como la interpretación del ingeniero del plano. Esa versión de ARN es frecuentemente defectuosa en el cáncer. Si bien muchos estudios han descubierto mutaciones de ADN fundamentales en el cáncer, pocos han abordado los roles deARN y mecanismos que regulan el ARN.
"En este estudio, demostramos que las células madre cancerosas cooptan un sistema de edición de ARN para clonarse a sí mismas. Además, encontramos un método para reducirlo", dijo la autora principal Catriona Jamieson, MD, PhD, profesora asociada demedicina y jefe de la División de Medicina Regenerativa de la Facultad de Medicina de la UC San Diego.
La enzima en el centro de este estudio, ADAR1, puede editar la secuencia de microARN, pequeñas piezas de material genético. Al cambiar solo un bloque de construcción de microARN por otro, ADAR1 altera el sistema cuidadosamente orquestado que usan las células para controlar qué genes sonencendido o apagado en qué momentos.
Se sabe que ADAR1 promueve la progresión del cáncer y la resistencia a la terapia. En este estudio, el equipo de Jamieson usó células de leucemia mieloide crónica con crisis de explosión humana en el laboratorio, y ratones trasplantados con estas células, para determinar el papel de ADAR1 en el gobierno de las células madre de leucemia.
Los investigadores descubrieron una serie de eventos moleculares. Primero, los glóbulos blancos con una mutación genética promotora de leucemia se vuelven más sensibles a los signos de inflamación. Esa respuesta inflamatoria activa ADAR1. Luego, la edición hiper-ADAR1 ralentiza los microARN conocidos como let-7. En última instancia, esta actividad aumenta la regeneración celular o la autorrenovación, convirtiendo los precursores de glóbulos blancos en células madre de leucemia. Las células madre de leucemia promueven una forma agresiva y resistente a la terapia de la enfermedad llamada crisis blástica.
"Este es el primer vínculo mecanicista entre las señales inflamatorias pro-cancerígenas y la reprogramación impulsada por la edición de ARN de las células precursoras en células madre de leucemia", dijo Jamieson, quien también es subdirector del Centro Clínico de Células Madre de Sanford en UC San Diego Health, director de la Clínica CIRM Alpha Stem Cell en la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego y director de investigación de células madre en el Centro de Cáncer Moores de la Universidad de California en San Diego.
Después de aprender cómo funciona el sistema ADAR1, el equipo de Jamieson buscó una manera de detenerlo. Al inhibir la sensibilidad a la inflamación o inhibir ADAR1 con un compuesto de herramienta de molécula pequeña, los investigadores pudieron contrarrestar el efecto de ADAR1 sobre la autorrenovación de las células madre de leucemiay restablecer let-7. Las células de leucemia mieloide crónica de crisis blástica se redujeron en aproximadamente un 40 por ciento cuando se trataron con la molécula pequeña, llamada 8-Aza, en comparación con las células no tratadas.
"Según esta investigación, creemos que detectar la actividad ADAR1 será importante para predecir la progresión del cáncer. Además, inhibir esta enzima representa una vulnerabilidad terapéutica única en las células madre del cáncer con señalización inflamatoria activa que puede responder a los inhibidores farmacológicos de la sensibilidad a la inflamacióno inhibidores selectivos de ADAR1 que se están desarrollando actualmente ", dijo Jamieson.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - San Diego . Original escrito por Heather Buschman. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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