Investigadores del Beth Israel Deaconess Medical Center BIDMC han identificado una enzima que está significativamente elevada en modelos de ratones con lupus eritematoso sistémico y en muestras de sangre de pacientes con lupus. Publicado en línea en El Diario de Investigación Clínica , los nuevos hallazgos demuestran que la inhibición de la enzima SHP-2 puede disminuir significativamente los síntomas del lupus, incluidas las lesiones cutáneas, el bazo agrandado y la insuficiencia renal, y sugieren que el desarrollo de un fármaco inhibidor de SHP-2 podría ofrecer un nuevo enfoque terapéuticopara esta enfermedad a menudo debilitante.
El lupus eritematoso sistémico es una enfermedad autoinmune crónica que causa inflamación generalizada y daño tisular a los sistemas de órganos en todo el cuerpo. No existe cura para la enfermedad, que afecta principalmente a mujeres jóvenes de entre 20 y 30 años y afecta a aproximadamente 1.5 millones de personas enEstados Unidos y al menos 5 millones en todo el mundo.
"SHP-2 puede conducir a una sobreproducción de moléculas de citoquinas", explicó la autora principal Maria Kontaridis, PhD, Directora Provisional del Programa de Investigación de Cardiología Básica en el Instituto CardioVascular en BIDMC y Profesora Asistente de Medicina en la Facultad de Medicina de Harvard HMS"En pacientes con lupus, sabemos que las citocinas desencadenan inflamación, contribuyen a la disfunción de las células inmunes y provocan daño a los órganos".
Kontaridis, cuya madre luchó contra el lupus durante más de 25 años, ha pasado más de una década estudiando mutaciones genéticas en una clase de enzimas conocidas como proteínas tirosina fosfatasas. Su trabajo anterior ha revelado que las mutaciones en estas proteínas alteran las vías de señalización celular,conduciendo al desarrollo de un grupo de enfermedades cardíacas congénitas raras conocidas como RASopathies. Hace varios años, después de enterarse de que más de 50 niños con un trastorno de RASopathy llamado síndrome de Noonan también habían desarrollado lupus, Kontaridis planteó la hipótesis de que podría haber una correlación entre la actividad de la fosfatasa.y autoinmunidad sistémica.
Las pruebas preliminares de modelos de ratones con lupus revelaron que la actividad de la enzima SHP-2 se elevó de cuatro a seis veces en comparación con un grupo de ratones de control ". Luego validamos este hallazgo en humanos al examinar las células sanguíneas aisladas de pacientes con lupus y encontramosLa actividad de SHP-2 también fue significativamente más alta de lo normal ", dijo el primer autor Jianxun Wang, PhD, becario postdoctoral en el laboratorio Kontaridis e Instructor en Medicina en HMS.
Los investigadores luego realizaron una serie de análisis bioquímicos para identificar los mecanismos por los cuales SHP-2 está involucrado en el desarrollo del lupus y utilizaron un nuevo inhibidor de la enzima SHP-2 para mostrar que su inhibición podría conducir a una mejoríade la enfermedad ". Los ratones se modificaron notablemente como resultado del tratamiento farmacológico", dijo Kontaridis. "Se aumentó la esperanza de vida de los animales, se eliminaron las lesiones cutáneas características, se redujo el tamaño del bazo agrandado, y lo más notable:los riñones se normalizaron "
Cuando los investigadores continuaron estudiando lo que estaba sucediendo a nivel molecular, descubrieron que SHP-2 afectaba predominantemente la proliferación de células T doble negativas, marcadores candidatos de desregulación inmune.
"Sabemos que estas células T son responsables de la secreción de citocinas específicas, y creemos que estas son las que inducen la infiltración de células inflamatorias en los tejidos objetivo en modelos animales de lupus", dijo Kontaridis. "Identificamos dos citocinas específicasregulado por SHP-2 en lupus - IL17 A / F e interferón gamma - ambos pensamos que median la patogenicidad del LES y causan la inflamación asociada a la enfermedad y el daño a los órganos ".
"El tratamiento de pacientes con LES se ha quedado rezagado con respecto a otras afecciones y, desafortunadamente, todavía se limita al uso de medicamentos inmunosupresores", dijo George Tsokos, MD, Jefe de Reumatología de BIDMC y coautor del artículo. "La identificación deobjetivos nuevos como este prometen que el desarrollo de inhibidores farmacológicos de molécula pequeña, como SHP-2, permitirá el inicio de ensayos clínicos en pacientes con lupus ".
"La batalla de 26 años de mi propia madre con el lupus me motivó e inspiró esta investigación", dijo Kontaridis. "Nuestros hallazgos, y otros como este, dan una gran esperanza de que algún día pronto habrá nuevas y mejores opciones de tratamiento disponibles paralos millones de pacientes que sufren esta enfermedad "
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Materiales proporcionado por Centro Médico Beth Israel Deaconess . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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