Investigadores de la Universidad de Chicago han demostrado que la inhibición de la autofagia, un proceso de auto devoración utilizado por las células para degradar la carga intracelular grande, bloquea efectivamente la migración de células tumorales y la metástasis del cáncer de mama en modelos tumorales. En un estudio publicado el 12 de mayo, 2016, en la revista Informes de celda , demuestran que el proceso es esencial para la metástasis tumoral y describen los mecanismos que conectan la autofagia con la migración celular.
"Utilizando medios genéticos y químicos, demostramos que se requiere autofagia para la motilidad e invasión de células tumorales altamente metastásicas", dijo el líder del equipo Kay MacLeod, PhD, profesor asociado en el Departamento de Investigación del Cáncer de Ben May en la Universidad de Chicago"Nuestro trabajo sugiere que la inhibición de la autofagia en el entorno clínico puede ser un enfoque eficaz para bloquear la diseminación metastásica".
La metástasis es responsable del 90 por ciento de las muertes por cáncer. Las células tumorales que crecen rápidamente están compactadas. Agotan rápidamente sus suministros disponibles de oxígeno y nutrientes. Al separarse del tumor original, las células cancerosas migratorias tienen la oportunidad de escapar del hambre y el vientoen un ambiente menos concurrido con más nutrientes.
"Comenzamos preguntando qué pasaría si cerráramos la autofagia en las células de cáncer metastásico", dijo Macleod. Dos estudiantes de doctorado / doctorado que trabajan en el laboratorio de MacLeod, Marina Sharifi y Erin Mowers, notaron eso cuando colocaron células de cáncer de seno metastásicoen un plato y los monitoreó con microscopía de lapso de tiempo, las células de control estaban "activas, moviéndose constantemente alrededor del plato", dijo MacLeod. Pero las células cancerosas que el equipo había alterado, al derribar los genes relacionados con la autofagia Atg5 y Atg7 ".no se movió en absoluto. Parecían estar atascados "
Cuando inyectaron estas células cancerosas con genes alterados en la almohadilla de grasa mamaria de ratones hembra, las células se multiplicaron, formando grandes tumores primarios de mama, pero estas células cancerosas no pudieron hacer metástasis a los sitios distantes habituales, los pulmones, el hígado o los huesosUna mirada más cercana mostró que estas células eran morfológicamente muy diferentes. Sus adherencias focales, estructuras grandes en el borde de la célula que son cruciales para el movimiento celular, eran más numerosas y anormalmente grandes.
"Las adherencias focales funcionan como pistas de tanque", explicó MacLeod. Estos complejos de proteínas grandes se ensamblan en la parte frontal de la célula. Se extienden a través de la periferia de la célula y se conectan a la matriz extracelular. La célula los usa para la tracciónpara empujarse o arrastrarse sobre la matriz.
A medida que la célula avanza, se forman adherencias focales en la parte delantera de la célula y establecen conexiones dinámicas con la matriz extracelular. A medida que la célula pasa sobre ellas, estas adherencias vuelven al borde posterior de la célula. Luego interviene la autofagia, desarmandola adhesión focal, desglosando su contenido y permitiendo que el borde posterior de la célula se desacople de la matriz extracelular y sea empujado hacia adelante por tracción desde el extremo frontal.
Macleod y sus colegas muestran que si se inhibe la autofagia, estas células tumorales metastásicas no pueden moverse. Las adherencias que no se vuelven se hacen cada vez más grandes. Anclan la célula en su lugar.
"Literalmente se atascan", dijo MacLeod. "A través del microscopio, se puede ver la célula tambaleándose, intentando moverse, sacar protuberancias nuevas, migrar. Pero no puede, porque está atascada, incapazpara disolver las adherencias en el extremo posterior de la célula. Básicamente, las células tumorales con deficiencia de autofagia no pueden migrar y, como resultado, no pueden viajar a otra ubicación. Por eso creemos que inhibir la autofagia podría bloquear la metástasis tumoral ".
Una mirada más cercana al proceso reveló la conexión bioquímica entre la autofagia y las adherencias focales. Una proteína llamada paxilina, que se encuentra en las adherencias focales, se usa para vincular los componentes internos de las protuberancias celulares con la migración celular. Cuando la célula necesita desmontar un focoadhesión, el proceso de autofagia utiliza LC3, una proteína clave en el sistema de autofagia, para engullir la paxilina y transportarla a un lisosoma, donde se degrada.
"La interacción entre LC3 y paxillin está regulada por SRC", dijo MacLeod. SRC, que promueve la migración celular y la metástasis, fue el primer oncogén definido. La coautora del estudio, Erin Mowers, demostró que la capacidad de SRC para promover la metástasis depende de la autofagia.
"Si inhibe la autofagia, el SRC ya no puede impulsar la migración de las células tumorales metastásicas", dijo MacLeod. "Este es un hallazgo importante".
Existen medicamentos aprobados, algunos ahora evaluados en ensayos clínicos, que pueden interrumpir la autofagia. Uno de ellos, la hidroxicloroquina, está aprobado por la FDA para prevenir y tratar la malaria y actualmente se está probando en ensayos clínicos como una forma de frenar el crecimiento tumoral.
"Pero no se está evaluando específicamente como una forma de prevenir la metástasis", señala MacLeod. "Nos gustaría ver ensayos diseñados para evaluar la eficacia de la hidroxicloroquina o medicamentos relacionados para bloquear la progresión a la metástasis. Creemos que ahí es donde estoel enfoque de inhibición de la autofagia será más útil como medida contra el cáncer "
"Este estudio se suma a un trabajo cada vez mayor que vincula la autofagia con la movilidad, invasión y metástasis de las células tumorales", concluyen los autores. "Junto con nuestro trabajo identificando un papel crítico para la autofagia en el desmontaje de la adhesión focal a través de la degradación de la paxilina y su requerimiento deescapar del tumor primario, estos estudios destacan la utilidad potencial de inhibir la autofagia para bloquear la metástasis tumoral ".
Aunque la mayoría de estos experimentos en el Informes de celda el papel se realizó con células de cáncer de mama transferidas a ratones, los investigadores vieron el mismo fenómeno en las células de melanoma metastásico. "Por lo tanto, esta dependencia de la autofagia para hacer metástasis no parece ser específica de ningún tipo de tumor", dijo MacLeod.
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Materiales proporcionados por Centro médico de la Universidad de Chicago . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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