La quimioterapia convencional generalmente no puede erradicar los cánceres de seno agresivos debido a la metástasis a distancia temprana que puede ocurrir en estas enfermedades. El cáncer de seno triple negativo TNBC es un subtipo particularmente agresivo que no tiene un tratamiento dirigido. Recientemente se ha descubierto que elEl oncogén MYC está elevado en TNBC, lo que abre oportunidades prometedoras para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas dirigidas que permitirán la muerte selectiva de las células TNBC que sobreexpresan MYC.
Con el apoyo de un Premio Académico Era of Hope del Cáncer de Mama del Departamento de Defensa, el Dr. Andrei Goga ha adoptado un enfoque multifacético para identificar nuevos objetivos terapéuticos en los TNBC impulsados por MYC. En la primera parte del estudio, el Dr. Goga'sEl equipo utilizó un ensayo de clasificación de células activadas por fluorescencia FACS para aislar las células tumorales diseminadas DTC de los modelos de xenoinjerto PDX derivados del paciente del cáncer de mama. Los DTC son las células cancerosas que ya no residen con un tumor primario, sino que ocupan un tejido periféricoy puede desarrollar tumores metastásicos. FACS se utilizó para clasificar las células en función de la expresión del marcador de células humanas CD298, lo que permite la detección de DTC tempranos así como DTC de tejidos cargados de tumor metastásico en etapa tardía. Luego se pudieron determinar las firmas genéticas de células aisladas.por qPCR.
El equipo de Goga descubrió que las células metastásicas de tejidos con baja carga tumoral habían mejorado las firmas de genes similares a las células madre, mientras que las de tejidos con alta carga mostraban firmas más cercanas a las del tumor primario. Una diferencia importante entre las células aisladas de células bajasla carga y las áreas de alta carga eran si habían entrado o no en el ciclo celular. Las células de los tejidos de baja carga mostraron marcadores de inactividad y latencia, mientras que las de los tejidos de alta carga mostraron firmas de diferenciación luminal, lo que sugiere que habían entrado en la célulaciclo y, como resultado, expresó un nivel elevado de MYC. Como tal, los DTC de los tejidos de alta carga demostraron ser sensibles al inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina dinaciclib Merck. Después de un curso de tratamiento de cuatro semanas, los DTC fueronencontrado solo en 1 de 24 ratones tratados con drogas, en comparación con 11 de 25 ratones tratados con vehículos. Además, aunque el crecimiento de tumores primarios en animales tratados con drogas se ralentizó, muchos animales todavía teníantumores primarios al final del estudio, lo que sugiere que los efectos inhibitorios de dinaciclib fueron mayores en los tumores metastásicos que en los tumores primarios.
En general, los resultados de este estudio demuestran que el oncogén MYC está marcadamente regulado en comparación con el tumor primario, en un subconjunto de metástasis. El tratamiento con inhibidores del ciclo celular CDK1 / 2/5/9 puede agotar el tumor diseminado, iniciador del tumorcélulas y ese tratamiento con dinaciclib pueden prevenir el cáncer de seno metastásico al eliminar los DTC con una expresión elevada de MYC. Este es un hallazgo importante, ya que los ensayos clínicos de dinaciclib para el tratamiento de varios tipos de cáncer ya están en marcha.
En la segunda parte del estudio, utilizando un enfoque de metabolómica dirigida, el equipo del Dr. Goga identificó intermedios de oxidación de ácidos grasos FAO como regulados positivamente en un modelo de TNBC impulsado por MYC. En el modelo de TNBC transgénico impulsado por MYC yTambién MYC sobreexpresando los modelos TNBC PDX, encontraron que la inhibición de la FAO disminuyó el metabolismo energético y bloqueó el crecimiento del tumor, lo que sugiere que la FAO tiene un papel fundamental para la actividad tumoral in vivo. Este es uno de los primeros estudios para investigar el papel de MYC enel metabolismo de TNBC in vivo, y los resultados justifican una mayor investigación sobre la inhibición de la FAO como estrategia terapéutica para pacientes con TNBC.
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Materiales proporcionado por Programas de investigación médica dirigidos por el Congreso del Departamento de Defensa de EE. UU. . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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