Los cambios relacionados con la edad en el páncreas humano rigen la forma en que nuestros cuerpos responden a los niveles de azúcar en sangre en aumento y en descenso a lo largo de nuestras vidas, y podrían afectar si desarrollamos diabetes como adultos. Pero ha sido casi imposible estudiar este proceso en detalle porque el páncreas humanoel tejido no está disponible fácilmente
En cambio, la mayoría de los investigadores han confiado en modelos animales para aprender más sobre el desarrollo y la función del páncreas.
Ahora los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford han comparado por primera vez los patrones de expresión génica en las células productoras de insulina y otras células del páncreas de docenas de donantes fallecidos con edades comprendidas entre 6 meses y 66 años.encontró diferencias significativas en los patrones de expresión génica y las modificaciones de ADN entre donantes menores de 9 años y mayores de 28.
Los hallazgos, que se publicarán el 28 de abril en metabolismo celular , resalte la importancia de dos genes no implicados previamente directamente en la función pancreática, y demuestre que el páncreas continúa desarrollándose y madurando durante las primeras décadas de la vida. También pueden tener implicaciones para los ensayos clínicos actuales que prueban las terapias basadas en células madrepara la diabetes
"Estudiar las células de los islotes humanos ha sido un desafío importante en el campo de la investigación de la diabetes durante décadas porque el páncreas se digiere esencialmente poco después de la muerte de una persona", dijo el profesor de biología del desarrollo Seung Kim, MD, PhD. "Hemos desarrolladoUna red nacional capaz de extraer y estudiar el tejido pancreático de donantes de órganos desde los 6 meses de edad y hasta los 66 años en aproximadamente un día y medio después de la muerte. Esto nos dio una oportunidad sin precedentes para registrar los cambios en la expresión génica que abarcan toda la vida."
Kim es el autor principal del estudio. El erudito posdoctoral Efsun Arda, PhD, es el autor principal.
"Este estudio es un tour de force", dijo Andrew Stewart, MD, director del Instituto de Diabetes, Obesidad y Metabolismo de la Facultad de Medicina Mount Sinai, quien no está relacionado con el estudio ". Es muy importante para el campo".de la investigación de la diabetes "
Cómo maduran las células de los islotes
En el estudio, Kim, Arda y sus colegas identificaron dos proteínas nunca antes directamente implicadas en la función pancreática cuya expresión aumenta a medida que una persona envejece. Aumentando la expresión de una de las proteínas, SIX3, en las células productoras de insulina aisladas de los más jóveneslos donantes mejoraron su capacidad de responder eficientemente al aumento de los niveles de glucosa.
"Los islotes pancreáticos, que son los sitios de producción de insulina, maduran y cambian en su función después del nacimiento de un bebé", dijo Kim. "Creemos que nuestros hallazgos sugieren que este proceso de maduración continúa durante casi una década. Ha habido unaLa creciente comprensión entre los investigadores de diabetes de que el desarrollo de islotes humanos difiere significativamente del desarrollo de islotes en animales de laboratorio típicos como los ratones ".
Las células en los islotes pancreáticos llamados células beta son responsables de modular la respuesta del cuerpo al aumento y la caída de los niveles de glucosa en la sangre después de una comida. Cuando los niveles de glucosa aumentan, las células beta liberan insulina para indicar a las células de todo el cuerpo que eliminenazúcar para uso posterior. La diabetes tipo 1 es causada por la falta de producción de insulina; la diabetes tipo 2 es causada por déficits combinados en el cuerpo para responder y producir insulina. Ambos tipos se han relacionado con reducciones en el número de beta productoras de insulinacélulas.
Aunque las células beta proliferan de manera robusta durante la primera década de la vida, esta proliferación disminuye drásticamente con la edad. Comprender las señales relacionadas con la edad que causan esta desaceleración podría algún día conducir a nuevos tratamientos para la diabetes. Pero algo más significativo que los cambios enel número de células también está ocurriendo. Los estudios en roedores y en células beta fetales humanas han demostrado que las respuestas de las células beta muy jóvenes a los aumentos de glucosa en sangre se reducen en comparación con sus contrapartes más maduras.
Clasificación de las celdas
Kim y sus colegas trabajaron durante más de seis años para desarrollar una colaboración multiinstitucional para recolectar rápidamente el tejido pancreático y aislar y analizar las células de los islotes de donantes recién fallecidos. También desarrollaron una técnica única de clasificación celular para aislar las células de los islotes de otras célulasen el páncreas. Una vez que tenían poblaciones puras de células, compararon sus patrones de expresión génica, así como los cambios en la estructura del ADN.
"Identificamos cientos de genes que están regulados dinámicamente en las células beta de los islotes durante el viaje desde la infancia hasta la edad adulta", dijo Kim. "Un gen, SIX3, se activa en algún momento alrededor de los 9 años. Nos preguntamos si su expresión podría cambiar la funciónde la célula beta ". Forzar la expresión de SIX3 en las células beta obtenidas de niños menores de 9 años mejoró la capacidad de las células para secretar insulina en presencia de glucosa, encontraron los investigadores".
SIX3 y un gen relacionado, SIX2, con un patrón de expresión similar en las células beta humanas, codifican proteínas conocidas como factores de transcripción que controlan la expresión de muchos otros genes en la célula. Aunque no se han implicado directamente en la función pancreática,Los estudios de asociación del genoma completo han relacionado la presencia de una mutación cerca de los genes con una capacidad deteriorada para controlar adecuadamente los niveles de glucosa en sangre en ayunas.
"Este es un vínculo tentador", dijo Kim. "Parece que los genes cuya expresión cambia de la infancia a la edad adulta pueden estar asociados de manera desproporcionada a un mayor riesgo de diabetes".
solo en humanos
Es importante destacar que SIX3 y SIX2 no se expresan en células beta de ratón.
"Por eso es tan importante estudiar el tejido humano", dijo Kim. "Hasta ahora no ha habido forma de conocer los cambios graduales que ocurren durante un período de años".
Kim y sus colegas planean continuar sus estudios sobre el desarrollo de células pancreáticas e islotes como parte de un enfoque de Stanford en la investigación de diabetes y metabolismo. Los investigadores también anticipan que sus datos de expresión génica y la técnica de aislamiento de células islote recientemente descrita, se acoplancon el esfuerzo continuo de adquisición de tejidos, será útil para otros que estudian el desarrollo pancreático y la diabetes.
"Este es un recurso único y valioso para los investigadores que desean comenzar a comprender cómo la expresión génica se regula dinámicamente en las células de los islotes humanos", dijo Kim. "Nuestro estudio traza un nuevo mapa de ruta para los investigadores que trabajan para usar células madre para reemplazar a los humanoscélulas de los islotes al resaltar los cambios que normalmente ocurren y que tal vez deberían tenerse en cuenta al analizar las células para el trasplante ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Centro médico de la Universidad de Stanford . Original escrito por Krista Conger. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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