Síndrome de Usher USH se caracteriza por pérdida de audición o sordera al nacer y pérdida de visión progresiva, y es la causa más común de déficit sensorial dual heredado. Actualmente no hay tratamiento disponible para detener o retrasar la progresión de la visión o pérdida de audición enUSH3, una de las tres clasificaciones clínicas para USH que se dividen en subtipos y todas están asociadas con diferentes genes.
Un nuevo estudio publicado en Biología química de la naturaleza informa la primera terapia dirigida a moléculas pequeñas para la pérdida auditiva progresiva en un modelo de ratón de USH3, una USH clasificada por pérdida progresiva de audición y visión que comienza en las primeras décadas de la vida junto con un trastorno del equilibrio variable. Esto es causado por mutaciones desestabilizadorasen el gen que codifica la proteína clarina-1 CLRN1. El hallazgo de esta terapia dirigida en un modelo de ratón es muy prometedor para los miles de pacientes y sus familias diagnosticados con USH3 para quienes los síntomas pueden ser devastadores, y para los médicos que tienenaún no he podido ofrecer un tratamiento para preservar la audición o la visión en estas personas.
Esta importante investigación fue realizada por un equipo de científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad Case Western Reserve dirigida por Kumar N. Alagramam, PhD, y Yoshikazu Imanishi, PhD, quienes desarrollaron una molécula pequeña para mitigar los efectos de la mutación común de USH3 Clarin-1-N48K CLRN1N48K .Los miembros del equipo incluyeron químicos de BioFocus Reino Unido que optimizaron la molécula pequeña 'hit' original identificada en la Facultad de Medicina, e investigadores universitarios que caracterizaron las propiedades bioquímicas de las moléculas.
El equipo utilizó una estrategia de investigación novedosa que involucra un cribado de alto rendimiento basado en células de moléculas pequeñas capaces de estabilizar el CLRN1N48K mutante, un cribado secundario para eliminar los inhibidores generales del proteasoma, y finalmente un proceso iterativo para optimizar las relaciones de actividad de la estructura, lo que resulta enla identificación del compuesto BF844. Para probar la eficacia de BF844, los científicos de la Facultad de Medicina desarrollaron y estudiaron un modelo de ratón que imitaba la pérdida auditiva progresiva de USH3, concluyendo que BF844 atenúa efectivamente la pérdida auditiva progresiva y previene la sordera en este modelo.
"Una de las implicaciones más interesantes de esta investigación es el potencial para la traducción en el mundo real, ya que la clave para aumentar las probabilidades de éxito de cualquier tratamiento es la capacidad de aplicarlo antes de que aparezcan los síntomas", dijo Alagramam, profesor asociado ydirector de investigación del departamento de otorrinolaringología de la Facultad de Medicina. "Los pacientes con CLRN1N48K de USH3 nacen con la capacidad de escuchar y adquirir el habla y el lenguaje, y la mayoría de los casos se diagnostican a la edad de 10 años. Las pruebas genéticas pueden utilizarse paraidentifique a los pacientes en riesgo USH3 CLRN1N48K antes del inicio de la pérdida auditiva, y el tratamiento de moléculas pequeñas con BF844 podría, en teoría, iniciarse de forma preventiva ".
"Notablemente, estos hallazgos de la investigación podrían tener implicaciones más amplias más allá de USH3 y la pérdida auditiva. Debido a que la mutación CLRN1N48K humana causa pérdida auditiva y visual, esta pequeña terapia dirigida a moléculas podría, en principio, prevenir ambas deficiencias sensoriales en pacientes con USH3".Imanishi, profesor asistente de farmacología en la Facultad de Medicina. "Además, muchos trastornos monogénicos son causados por mutaciones puntuales que desestabilizan los productos proteicos. Nuestra estrategia de descubrimiento de fármacos, en teoría, será aplicable para identificar fármacos que estabilicen estas proteínas mutantes".
Esta investigación es un gran ejemplo de cómo un esfuerzo filantrópico de una fundación privada puede hacer una gran diferencia; la Iniciativa Usher III, fundada por Cindy Elden y su padre Richard Elden, apoyó generosamente esta investigación. Un importante defensor dentro de la comunidad USH, Cindy Elden fue diagnosticada correctamente con USH3 en sus 30 años después de haber sido diagnosticada erróneamente con USH2 durante la mayor parte de su vida. Junto a su padre, quien durante mucho tiempo se dedicó a encontrar un tratamiento para su hija, Elden cofundó la Iniciativa Usher III como un progresivoConsorcio de investigación que tiene como objetivo identificar la causa y desarrollar una cura para USH3. Están trabajando estrechamente con la Facultad de Medicina con el objetivo de avanzar sus hallazgos en un tratamiento eventual para USH3.
"Nos sentimos muy orgullosos de apoyar a la Facultad de Medicina en esta investigación innovadora. Su descubrimiento de que CLRN1 es la causa de la pérdida de la audición y la visión en pacientes con USH3 fue un primer paso emocionante, seguido por su desarrollo de la nueva molécula pequeña quese ha demostrado que evita que los ratones con USH3 pierdan la audición. Combinados, estos avances científicos abren la puerta para futuros tratamientos con USH3 y nos brindan a mí y a la comunidad de USH3 una gran esperanza ", dijo Elden.
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Materiales proporcionado por Universidad Case Western Reserve . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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