Los resultados de los estudios preclínicos realizados por investigadores de la Universidad Médica de Carolina del Sur MUSC informaron en la edición de abril de 2016 de Investigación traslacional sugiera que el péptido M10 podría ayudar a proteger contra el daño fibrótico en pacientes con esclerosis sistémica, particularmente en aquellos que desarrollan enfermedades pulmonares intersticiales ILD, su complicación más mortal.
Las enfermedades fibróticas, que se caracterizan por una cicatrización excesiva debido a la sobreproducción de fibroblastos de colágeno o matriz extracelular, representan más del 45% de las muertes en EE. UU., Más que el cáncer, y se estima que cuestan $ 10 mil millones anuales. A pesar de la prevalenciade las enfermedades fibróticas, solo un puñado de agentes antifibróticos han sido aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos, y ninguno está disponible para la esclerosis sistémica
En muchos sentidos, la esclerosis sistémica es la enfermedad fibrótica por excelencia, ya que su cicatrización puede dañar cualquier parte del cuerpo. "La esclerosis sistémica a menudo es más profunda que la piel, afectando el tracto gastrointestinal, los pulmones, el corazón, los riñones ylos vasos sanguíneos, por lo que es un modelo para muchas otras enfermedades fibróticas más prevalentes ", dice Richard M. Silver, MD, Director de la División de Reumatología e Inmunología en MUSC y coautor del artículo." Mientras que puede haber300,000 estadounidenses con esclerodermia / esclerosis sistémica, millones de otros sufren de fibrosis de estos otros sistemas orgánicos ".
M10 es un péptido de diez aminoácidos formado a partir de la escisión natural del receptor tirosina quinasa MET por la caspasa 3. MET, también conocido como receptor del factor de crecimiento de hepatocitos, se cree que protege contra lesiones y fibrosis, pero los mecanismos por los cualesno lo ha quedado claro.
Los investigadores de MUSC mostraron que M10 podría proteger contra la lesión fibrótica en un modelo de ILD inducida por bleomicina y que sus efectos antifibróticos probablemente se deban a su modulación de la vía del factor de crecimiento transformante beta 1 TGF-β1. TGF-β1 es una citocina que se ha implicado en inflamación y fibrosis.
"Observamos que el tratamiento con M10 mediante inyección intraperitoneal mejoró notablemente la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina en ratones, lo que sugiere que el péptido M10 puede tener potencial para su uso en el tratamiento de la enfermedad pulmonar intersticial asociada a la esclerodermia y otras formas de fibrosis pulmonar, paraejemplo, fibrosis pulmonar idiopática ", dice Galina S. Bogatkevich, MD, Ph.D., autor principal de la Investigación traslacional artículo. Los autores principales del artículo son Ilia Atanelishvili, MS, de MUSC y Yuichiro Shirai, MD, Ph.D., que tiene una cita doble en MUSC y la Escuela de Medicina de Nippon.
Cuando se instila por vía intratraqueal, la bleomicina induce cambios fibróticos en los pulmones, incluida la infiltración peribronquial e intersticial de células inflamatorias, el engrosamiento de las paredes alveolares y el desarrollo de numerosas lesiones fibróticas con depósito excesivo de proteína de matriz extracelular. Utilizando este modelo deLos investigadores de MUSC evaluaron los efectos antifibróticos de M10, utilizando un péptido revuelto como control. El péptido revuelto tenía los mismos diez aminoácidos que M10 pero dispuestos en un orden diferente. La fibrosis se cuantificó usando la escala Ashcroft, quevaría de 0 normal a 8 totalmente fibrótico.
Como se esperaba, los ratones que recibieron bleomicina más un péptido revuelto mostraron más de ocho veces más fibrosis pulmonar que los controles que recibieron solución salina y péptido revuelto puntajes de Ashcroft, 5,63 ± 1,72 frente a 0,69 ± 0,35. Sin embargo, los puntajes de Ashcroft cayeron a 1,67 ± 1,01cuando a los ratones se les administró bleomicina y M10, lo que sugiere el potencial antifibrótico de este péptido.
Debido a que M10 se administró el mismo día que la bleomicina, sus efectos antifibróticos se consideran preventivos. Para establecer la eficacia terapéutica antifibrótica de M10, Bogatkevich y sus colegas de MUSC planean experimentos en los que se administrará M10 una semana despuésla instilación de bleomicina, cuando ya se ha producido daño fibrótico. Si estos experimentos adicionales sugieren eficacia terapéutica, Bogatkevich espera encontrar un socio de la industria para ayudar a llevar a M10 a los ensayos clínicos.
Muchos investigadores especulan que existe una vía común final hacia la fibrosis en muchos sistemas de órganos diferentes. Si se demuestra que un agente antifibrótico es eficaz en la esclerosis sistémica, que puede afectar a muchos órganos diferentes, podría ser prometedor para el tratamiento de la fibrosis.enfermedad que también se limita a sistemas de órganos particulares.
Bogatkevich y los otros investigadores de MUSC también realizaron estudios in vitro para evaluar la eficacia de M10 en la disminución de la producción / depósito anormal de colágeno y arrojar luz sobre el mecanismo por el cual lo hace. Se obtuvieron fibroblastos de piel y pulmón de tres pacientes fallecidos conesclerosis sistémica con compromiso pulmonar confirmado. Como era de esperar, estos fibroblastos mostraron altos niveles de producción de colágeno. La incubación de estos fibroblastos con M10 redujo la expresión de colágeno de una manera dependiente de la dosis. M10 también redujo la producción de colágeno inducida en células normales mediante la administración de TGF-β1sin afectar los niveles basales de colágeno.
Estos hallazgos sugieren que los efectos antifibróticos de M10 pueden depender de su supresión de la vía TGF-β1. De hecho, los ensayos de interacción de proteínas mostraron que M10 probablemente logra dicha supresión al interactuar con la proteína Smad2, evitando así que se una aSmad3, que es necesario para los efectos inflamatorios posteriores de la vía TGF-β1.
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Materiales proporcionados por Universidad de Medicina de Carolina del Sur . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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