Dos artículos complementarios de los equipos de investigación del Hospital General de Massachusetts MGH sugieren que apuntar a múltiples vías de angiogénesis simultáneamente podría ayudar a superar la resistencia al tratamiento antiangiogénico inevitablemente desarrollado por el devastador tumor cerebral glioblastoma. Apareciendo en PNAS Edición inicial, los informes describen cómo dos métodos diferentes de inhibir el factor de crecimiento endotelial vascular VEGF y la angiopoyetina-2 Ang-2 en modelos animales no solo normalizaron los vasos sanguíneos tumorales en mayor medida que la terapia anti-VEGF solapero también cambió la acción de las células inmunes que se infiltran en el tumor de un estado pro-tumoral a un estado antitumoral.
"Estos artículos ofrecen una solución potencial para el escape del glioblastoma de la terapia anti-VEGF, que está mediada por la activación de vías alternativas del factor de crecimiento", dice Rakesh K. Jain, PhD, director del Laboratorio Steele de Biología de Tumores en la Oncología Radioterápica del MGHDepartamento y coautor correspondiente de ambos artículos. "En nuestros artículos consecutivos no solo proporcionamos datos de prueba de principio de que las estrategias de tratamiento dual pueden ralentizar el crecimiento del glioblastoma y mejorar la supervivencia, sino que también revelan los mecanismos subyacentes de estos beneficios."
El tumor maligno más común que surge en el cerebro, el glioblastoma se caracteriza por un suministro de sangre altamente anormal, con fugas e ineficaz, causado por la sobreexpresión de factores angiogénicos como el VEGF. Estas anomalías vasculares provocan inflamación alrededor del tumor y mala perfusión sanguínea dentroel tumor, lo que hace que se vuelva más agresivo y resistente a la quimioterapia y al tratamiento con radiación. Si bien el tratamiento anti-VEGF se ha convertido en parte del tratamiento posquirúrgico estándar para el glioblastoma, sus efectos beneficiosos son temporales y no prolongan la supervivencia del paciente.
Estudios previos de miembros de estos equipos de MGH revelaron que los pacientes con glioblastoma que recibieron tratamiento anti-VEGF también tuvieron una caída transitoria en los niveles sanguíneos de Ang-2. Los niveles de ese factor se recuperaron cuando se reanudó la progresión del tumor, lo que sugiere que la actividad de Ang-2 puede contribuira la resistencia al tratamiento anti-VEGF. Los investigadores también encontraron que, similar al VEGF, Ang-2 se expresa en todos los tipos de glioblastomas. Para capturar la diversidad de diferentes tipos de glioblastomas, los investigadores diseñaron dos métodos para probar si la inhibición de ambas vías podríasuperar la resistencia al tratamiento.
Un enfoque combinó el uso del fármaco oral experimental anti-VEGF cediranib con un anticuerpo neutralizador de Ang-2 en dos modelos de ratón de glioblastoma y descubrió que la terapia dual mejoraba la normalización de los vasos sanguíneos y prolongaba la supervivencia en comparación con el tratamiento con cediranib solo. Terapia dualtambién atrajo macrófagos asociados a tumores TAM a los tumores y aumentó la proporción de la forma antitumoral de esas células inmunes. Es importante destacar que el bloqueo de la migración de TAM a los tumores redujo los beneficios de la terapia dual.
El segundo estudio utilizó un anticuerpo que se dirige tanto a VEGF como a Ang-2 y mostró que el tratamiento dual mejoró la arquitectura de los vasos tumorales en un modelo de ratón con vasos anormales. Los TAM se reprogramaron a un estado antitumoral tanto en este modelo de tumor como enen otro modelo no caracterizado por una vasculatura anormal, lo que indica que la normalización vascular no era el único mecanismo de beneficio. De hecho, la terapia dual promovió la inmunidad antitumoral al cambiar la población de TAM hacia una forma antitumoral, de acuerdo con el primer estudio peroindependientemente de si los vasos sanguíneos circundantes eran anormales o no.
"Nuestros estudios indican que la doble focalización de VEGF y Ang-2 podría superar algunas de las deficiencias de las terapias de glioblastoma actualmente disponibles", dice Jain, profesor de biología tumoral Andrew Werk Cook en la Facultad de medicina de Harvard. "Agentes clínicamente accesiblesestán disponibles actualmente para esta estrategia de doble focalización, y nuestro hallazgo de que la terapia dual también puede mejorar las respuestas inmunitarias antitumorales, independientemente de su efecto en los vasos sanguíneos, es particularmente oportuno dado el rápido desarrollo de nuevas inmunoterapias. Estos resultados abren nuevas vías de investigaciónen combinaciones novedosas para obtener resultados más duraderos contra esta devastadora enfermedad ".
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Materiales proporcionados por Hospital General de Massachusetts . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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