P53, un gen supresor de tumores que está mutado e inactivado en la gran mayoría de los cánceres, a menudo se ha descrito como el "guardián del genoma" debido a sus efectos protectores contra el cáncer. Ahora, los investigadores del Instituto Wistar también están haciendoel caso de p53 como el "guardián de la obesidad", habiendo descubierto que una variante del gen está fuertemente implicada en el metabolismo, lo que puede conducir a la obesidad y al desarrollo de diabetes tipo 2. Los resultados del estudio se publican en la revista Informes de celda .
Si bien el papel de p53 en el cáncer es indiscutible y ha estado bien establecido a lo largo de décadas, el papel del gen en el metabolismo no se comprende bien. Estudios anteriores han demostrado que el papel de p53 en el metabolismo puede desempeñar un papel esencial en la función supresora de tumores del gen., y también se ha relacionado con enfermedades cardíacas, obesidad y diabetes tipo 2.
Para comprender por qué este gen crucial funciona de manera diferente en poblaciones diversas, Maureen Murphy, Ph.D., profesora y líder del programa del Programa de Oncogénesis Molecular y Celular en Wistar, y sus colegas se han enfocado en polimorfismos de un solo nucleótido SNP o variacionesen puntos únicos en una secuencia de ADN. En p53, el SNP más común ocurre en el aminoácido 72, donde hay una secuencia de nucleótidos que codifica uno de dos aminoácidos: Prolina P72 o Arginina R72.
Durante décadas, la variante R72 de p53 se observó en personas que vivían más lejos del ecuador y en temperaturas invernales más frías, pero los estudios no pudieron explicar de manera concluyente por qué sucedía esto. Además, los estudios de asociación de todo el genoma revelaron asociaciones significativas entre losVariante R72 y aumento del índice de masa corporal y susceptibilidad a la diabetes tipo 2.
Murphy y sus colegas estudiaron ratones que tenían la variante P72 o la variante R72. Fueron alimentados con una dieta normal durante 10 semanas y luego con una dieta alta en grasas durante ocho semanas. Mientras seguían la dieta normal, los ratones de la variante R72 mostraronun aumento de peso levemente mayor, pero se experimentó un aumento de peso mucho más significativo cuando los ratones se cambiaron a una dieta alta en grasas, con al menos un 20 por ciento más de grasa corporal en los ratones R72 que en los ratones P72. Las pruebas de tolerancia a la glucosa mostraronque siguiendo la dieta alta en grasas, los ratones R72 desarrollaron síntomas prediabéticos y resistencia a la insulina.
Para confirmar que una dieta alta en grasas exacerbaba estos trastornos metabólicos en ratones R72, alimentaron a los dos grupos con una dieta normal durante 18 semanas en lugar de cambiar a una dieta alta en grasas. No se observaron diferencias en la tolerancia a la glucosa entre los dosgrupos, mostrando que la dieta alta en grasas fue responsable de estos cambios negativos.
"A diferencia de la mayoría de otros oncogenes y genes supresores de tumores, el gen p53 tiene variaciones genéticas que cambian la función de esta proteína", dijo Murphy, autor principal del estudio. "Durante años, nadie entendió por qué un tumor tan importantesupresor mostraría variación genética, mucho menos en respuesta a la latitud.
"Ahora creemos que entendemos por qué: la variante R72 puede haber surgido y haber sido seleccionada en climas más fríos porque aumenta la capacidad del cuerpo para almacenar grasa. Desafortunadamente, esto también puede conducir a un mayor riesgo de obesidad, enfermedad del hígado graso ydiabetes."
Murphy y sus colegas también identificaron dos genes controlados por p53 que eran notablemente diferentes en el hígado de los ratones R72 en comparación con los ratones P72: Npc1l1 y Tnf. Npc1l1 se ha relacionado con la absorción de colesterol, mientras que Tnf ¬ está asociado con insulina inducida por obesidadEstos genes actuaron como "respondedores tempranos" a una dieta rica en grasas y ayudaron a iniciar el desarrollo de la obesidad y la enfermedad del hígado graso no alcohólico en los ratones R72. Dado que ya existen fármacos que inhiben específicamente estos dos genes, los utilizaroncomo tratamiento diario para los ratones. El uso de ambos inhibidores condujo a una disminución significativa en el aumento de peso y la acumulación de grasa en los ratones R72.
El estudio también puede proporcionar una explicación evolutiva de las diferencias en las poblaciones que viven más lejos del ecuador. Los ancestros humanos pueden haber sufrido este cambio en R72 para promover el almacenamiento de energía en climas fríos y durante tiempos de hambruna. Sin embargo, en la sociedad moderna, elLa necesidad de este tipo de variante en nuestros genes es innecesaria, lo que lleva a un mayor riesgo de obesidad y diabetes tipo 2. La obesidad también es un factor de riesgo para ciertos tipos de cáncer, por lo que estos hallazgos también pueden explicar por qué la variante R72 de p53 podría predisponerciertas personas al cáncer.
"Demostramos exactamente por qué la variante R72 de p53 está relacionada con enfermedades como la obesidad y la diabetes tipo 2", dijo Che-Pei Pat Kung, Ph.D., investigador postdoctoral en el laboratorio de Murphy y primer autor del estudio ".Este estudio no solo proporciona una base más sólida para el vínculo entre p53 y el metabolismo, sino que también muestra que dirigirse a Npc111 y Tnf pueden ser estrategias efectivas para el tratamiento de la diabetes ".
El equipo de desarrollo empresarial de Wistar pondrá los modelos de ratón knock-in p53 humano en este documento a disposición de los socios de desarrollo académicos y de la industria interesados en explorar el vínculo entre p53 y el metabolismo.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por El Instituto Wistar . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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