Han pasado 15 años desde que los científicos celebraron la finalización del genoma humano. En ese momento, los científicos habían determinado la secuencia completa de las letras genéticas que componen nuestro ADN. Ahora se sabe que esto fue solo un paso inicial en unlargo viaje: además de las letras químicas, la información también está codificada en la forma en que el ADN está empaquetado dentro del núcleo celular.Un equipo de investigación dirigido por Ana Pombo del Centro Max Delbrück en Berlín-Buch, en colaboración con colegas internacionalesde Italia, Canadá y Gran Bretaña, ahora ha generado mapas 3D completos de la organización espacial del genoma del ratón, desde células madre embrionarias hasta neuronas completamente desarrolladas. El trabajo ha sido publicado en la revista Biología de sistemas moleculares . En el futuro, tales mapas podrían ayudar a rastrear genes que están involucrados en enfermedades hereditarias.
Diferentes células de nuestro cuerpo llevan la misma información genética, escrita en la secuencia de las letras genéticas en nuestro ADN. La forma en que se controlan los genes dispuestos en el largo hilo de ADN ha sido objeto de muchos años de investigación. Qué genes se utilizanen una célula determina si una célula se desarrolla, por ejemplo, en la piel, o en una célula cardíaca o nerviosa; los errores en la regulación génica pueden provocar enfermedades.
Ha quedado claro que el texto genético lineal por sí solo no es suficiente para comprender el genoma. "La organización tridimensional del ADN también es muy importante", dice Ana Pombo, directora del grupo de investigación Regulación epigenética y arquitectura de cromatina en elMDC. En ratones, el hilo del genoma se divide en 20 pares de cromosomas, que a su vez están estrechamente empaquetados en el núcleo celular de manera no aleatoria. "El complejo plegamiento espacial del ADN de los cromosomas controla la actividad de los genes,"explica el científico.
Durante la última década, se ha logrado un progreso considerable en la determinación de la arquitectura tridimensional de los cromosomas. Ahora se sabe que están divididos en dominios "topológicos", es decir, en secciones de ADN que entran en contacto directo con más frecuencia que su genómicavecinos "Hasta ahora, la estructura espacial se ha estudiado en estos dominios y alrededor de ellos", dice Markus Schüler, investigador postdoctoral en el grupo de Ana Pombo en el MDC y uno de los primeros autores del estudio. "Sin embargo, nos faltaba una imagen completa decómo estos dominios interactúan entre sí y si tales interacciones están vinculadas a la función del gen "
Esta es precisamente la pregunta abordada en el estudio por los investigadores del MDC. Examinaron detalladamente cómo se pliega todo el ADN en los cromosomas y qué regiones se contactan preferentemente entre sí. Como modelo, investigaron el desarrollo deneuronas de ratón desde células madre embrionarias a una célula progenitora y neuronas diferenciadas. Para estos tres tipos de células, los investigadores analizaron mapas de interacción, llamados datos Hi-C: datos que muestran qué regiones se tocan entre sí dentro de cada cromosoma.
Utilizando esta estrategia, los investigadores pudieron reunir una matriz de contactos para cada cromosoma en los tres tipos de células. Sus resultados mostraron que los dominios cromosómicos se agrupan en metadominios más grandes. El plegamiento de estos metadominios no es aleatorio- un punto crucial. "Varias regiones en un cromosoma se unen porque tienen algo en común", dice Pombo. "Las regiones con propiedades funcionales similares se contactan entre sí, por ejemplo, genes que están activos o que están regulados por el mismo mecanismo"
Para ilustrar esto, Pombo usa un hilo para representar la forma de ADN en forma de cuerda. En su mano, forma varios bucles para que el hilo se una y otra vez en la base de los bucles. "Aquí es donde las regiones se encuentrantienen algo en común ", explica. La disposición en bucle ilustra un hallazgo muy importante: proporciona un medio por el cual las regiones que están muy separadas en el ADN lineal pueden entrar en contacto entre sí". Por primera vez pudimospara determinar contactos específicos de largo alcance entre dominios a través de cromosomas completos ", dice Pombo.
Los investigadores representaron esta interacción como una jerarquía de dominios en forma de árbol que muestra qué región está en contacto con otros. Cuando compararon los diagramas de árbol de las células madre embrionarias, los progenitores neuronales y las neuronas, vieron que durante la diferenciación, muchos delos contactos de largo alcance permanecen en su lugar. Sin embargo, otras regiones forman nuevos contactos, nuevamente basados en características comunes. "Los cambios en la actividad genética se correlacionan con los cambios en la organización espacial", dice Schüler.
Los científicos creen que en el futuro, este mapa de contactos podría usarse para ayudar a encontrar las causas de las enfermedades genéticas. Por un lado, podría usarse para localizar reordenamientos cromosómicos que juegan un papel en afecciones como el cáncer.Por otro lado, podría ser posible identificar genes responsables de enfermedades congénitas. Este ha sido el resultado de numerosos estudios de todo el genoma llevados a cabo en los últimos años que han relacionado las mutaciones con varias enfermedades. Sin embargo, para muchas de estas variantes genéticas,los medios por los cuales causan la enfermedad en particular no han sido claros. Por ejemplo, podrían cambiar las interacciones genéticas en lugar de los genes mismos.
"Nuestros mapas aumentan el conjunto de objetivos en el ADN que podrían verse afectados por una sola mutación", dice Pombo. Los resultados del grupo permiten buscar las otras regiones en el ADN con las que una variante genética particular está en contacto.Los investigadores de Berlín ahora quieren buscar estas relaciones para los trastornos neurológicos como el autismo y las enfermedades esqueléticas.
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Materiales proporcionado por Centro Max Delbrück de Medicina Molecular en la Asociación Helmholtz . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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