Las respuestas al tamoxifeno se prolongaron significativamente al reducir los niveles de la enzima APOBEC3B en modelos preclínicos de cáncer de seno con receptor de estrógeno positivo y se acortaron significativamente al aumentar los niveles de APOBEC3B, lo que sugiere que APOBEC3B impulsa la resistencia al tamoxifeno, según los datos presentados en el 2015 SanSimposio Antonio de Cáncer de Mama, celebrado del 8 al 12 de diciembre.
En los análisis clínicos complementarios, entre las pacientes con cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo recurrente tratado con tamoxifeno, las que tenían niveles altos de APOBEC3B en sus tumores primarios tuvieron una duración más corta de supervivencia libre de progresión que aquellas cuyos tumores primarios tenían niveles bajos de APOBEC3B medianas de 7,5 versus 13,3 meses.
"Varios estudios recientes han relacionado los niveles elevados de la enzima APOBEC3B en el cáncer de seno con receptor de estrógeno positivo con resultados pobres de la paciente, pero no se ha determinado si APOBEC3B realmente conduce los resultados pobres", dijo Reuben Harris, PhD, investigador del HowardHughes Medical Institute, profesor del Departamento de Bioquímica, Biología Molecular y Biofísica de la Universidad de Minnesota, Twin Cities, y miembro del Centro de Cáncer Masónico. "Nuestros estudios preclínicos que utilizan un modelo establecido de xenoinjerto de cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo muestranque APOBEC3B puede impulsar la resistencia al tamoxifeno.
"Sabemos que APOBEC3B no es necesario para la vida humana porque una gran proporción de personas en el sudeste asiático no tienen APOBEC3B como resultado de una variación genética natural", continuó Harris. "Esto, combinado con el hecho de que es unenzima, convierte a APOBEC3B en un objetivo atractivo para un agente terapéutico que podría detener el desarrollo de mutaciones de resistencia y extender sustancialmente la duración de la respuesta al tamoxifeno ".
En estudios preclínicos, Harris y sus colegas trasplantaron ratones con una línea celular de cáncer de mama positivo para el receptor de estrógeno humano llamada MCF-7L y luego trataron a los ratones con tamoxifeno. En comparación con los ratones que recibieron células MCF-7L no manipuladas, ratones que recibieron células en los nivelesde APOBEC3B se redujo mediante una técnica llamada shRNA que tuvo respuestas significativamente prolongadas al tamoxifeno y las células receptoras en las que los niveles de APOBEC3B aumentaron por manipulación genética desarrollaron una resistencia al tamoxifeno significativamente más rápida.
Harris señaló que si bien la respuesta típica de tamoxifeno de los ratones trasplantados con células MCF-7 no manipuladas fue de aproximadamente 50 a 100 días, la mayoría de los trasplantados con células MCF-7 supresadas por APOBEC3B respondieron hasta que el experimento terminó después de un año; los trasplantadoscon APOBEC3B, las células que sobreexpresan desarrollaron una rápida resistencia al tamoxifeno prácticamente sin respuesta terapéutica.
En colaboración con John Martens, PhD, profesor asociado en Erasmus MC en Rotterdam, Países Bajos, y Paul Span, PhD, profesor asociado en el Centro Médico de la Universidad Radboud en Nijmegen, Países Bajos, Harris y sus colegas también analizaron los niveles de APOBEC3B en muestras de tumoresde 285 pacientes con cáncer de mama recurrente con receptor de estrógeno positivo. Las muestras de tumor se obtuvieron durante la cirugía para cáncer de mama primario y todos los pacientes fueron tratados con terapia de tamoxifeno de primera línea solo después de la recurrencia de la enfermedad. Aquellos pacientes cuyos tumores tenían niveles altos de APOBEC3B tenían enfermedadprogresión significativamente antes de comenzar la terapia con tamoxifeno que aquellos cuyos tumores tenían niveles bajos de APOBEC3B: 7,5 meses en comparación con 13,3 meses.
Harris explicó que APOBEC3B es una enzima que causa mutaciones genéticas y que este estudio sugiere que al promover la mutación genética impulsa la resistencia al tamoxifeno. También señaló que este estudio indica que APOBEC3B, como fuente intracelular dominante de mutación genética, podría ser potencialmentecontrolado para prevenir la progresión del cáncer. Harris mencionó que ya conocemos las causas externas de la mutación genética que conduce el cáncer que se pueden controlar, por ejemplo, la radiación ultravioleta del sol, que se puede evitar buscando sombra o aplicando protector solar y el humo del cigarrillo., que puede controlarse al dejar de fumar, y APOBEC3B debe considerarse como un factor intracelular análogo.
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Materiales proporcionado por Asociación Americana para la Investigación del Cáncer . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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