La investigación dirigida por el Dr. Keiji Tanimoto de la Universidad de Tsukuba, Japón, nos ha acercado a la comprensión de los mecanismos subyacentes al fenómeno de la impronta genómica. En este evento intrigante, una copia de un gen está "desactivada" o silenciada, dependiendo de si se derivó de la madre o el padre. El equipo de investigación ha identificado un segmento de ADN que es esencial en el proceso de impresión para los genes Igf2 / H19 estrechamente vinculados, dos de los primeros genes impresos que se descubrirán.estos genes están incorrectamente impresos, pueden conducir al crecimiento excesivo Beckwith-Wiedemann o al síndrome de enanismo Silver Russell, y también tienen un papel en algunos cánceres de riñón e hígado.
Cada uno de nosotros heredamos dos copias de cada gen, una de nuestra madre y otra de nuestro padre. Para la mayoría de los genes, ambas copias están activas y funcionando. Sin embargo, en una pequeña cantidad de genes, una copia se desactiva dependiendo de suorigen parental. Estos genes se denominan impresos porque una copia fue marcada o impresa mediante modificaciones al ADN en el óvulo o en el esperma. Los mecanismos para la impresión no se comprenden completamente, pero implican modificaciones en el ADN que se eliminan y luegorestablecer 'de novo' durante la creación de óvulos y esperma. Estas modificaciones se denominan modificaciones epigenéticas, ya que la secuencia de ADN en sí no se altera.
Normalmente solo tenemos una copia de un gen silenciado. Si se produce un error en el proceso de impresión, podríamos terminar con dos copias activas del gen o dos copias inactivas o silenciadas. Esto puede conducir a un desarrollo anormal, trastornos del comportamiento,cáncer y varios síndromes de enfermedades, como los trastornos del comportamiento y del neurodesarrollo, síndromes de Prader-Willi y Angelman. Los trastornos de impronta también se han relacionado con la diabetes, por ejemplo.
Como se informó en el último volumen de la revista Desarrollo , el equipo de científicos de la Universidad de Tsukuba, el Instituto Nagahama de Biociencia y Tecnología, la Universidad de Osaka y el Instituto Nacional de Investigación para la Salud y el Desarrollo Infantil, investigó cuándo y cómo se modifican los genes Igf2 / H19 impresos en ratonesdurante el desarrollo temprano para comprender mejor los mecanismos subyacentes al proceso de impresión Los genes Igf2 / H19 en ratón son dos de los genes impresos mejor caracterizados y se ha encontrado el mismo patrón de impresión en sus equivalentes humanos, lo que los convierte en candidatos ideales para futuras investigaciones..
Los genes impresos están controlados por secuencias de ADN cercanas, llamadas regiones de control de impresión ICR, que tienen modificaciones específicas de los padres, incluida la metilación del ADN. La metilación es una reacción química que une moléculas pequeñas llamadas grupos metilo a ciertos segmentos de ADN.En los genes que experimentan la impronta genómica, la metilación es una de las formas en que se marca el origen del gen durante la formación de óvulos y espermatozoides. Las ICR son metiladas por proteínas llamadas ADN metiltransferasas DMT durante el desarrollo de óvulos y espermatozoides.en el gen impreso durante todo el desarrollo, incluso en los embriones tempranos donde los genomas se someten a una reprogramación extensa, incluida la eliminación de la metilación del ADN. El ICR H19 en el ratón es metilado en el ADN por dos DMT, Dnmt3a y Dnmt3L, durante la formación de esperma.mantenido en la copia derivada por vía paterna de los genes Igf2 / H19 después de la fertilización, lo que hace que estos genes se 'impriman'.h equipo estaba interesado en descubrir cuándo y cómo se mantiene tan fielmente esta metilación.
Utilizando una elegante estrategia genética que implica el cruce de varias cepas de ratones transgénicos, el equipo descubrió que la metilación específica de los padres de la ICR H19 comienza poco después de la fertilización y que se requieren las metiltransferasas de ADN suministradas por la madre Dnmt3a y Dnmt3L para estoproceso. Este es el primer ejemplo que demuestra un papel para Dnmt3L durante la embriogénesis temprana.
Incluso cuando la metilación del H19 ICR del ratón estaba parcialmente obstruida en el esperma, el H19 ICR paterno también exhibió la metilación posterior a la fertilización. Por lo tanto, parece probable que el H19 ICR adquirió una marca o etiqueta epigenética desconocida, aparte de la metilación del ADN, durante el espermaformación, y después de la fertilización, la maquinaria de metilación de ADN de novo reconoció esta marca. Los posibles candidatos para las marcas epigenéticas adquiridas durante la formación de espermatozoides son modificaciones o variantes en las histonas, las proteínas alrededor de las cuales se envuelve el ADN.
El equipo pudo reducir la secuencia dentro de la ICR responsable de esta adquisición de metilación después de la fertilización a una secuencia ubicada justo al comienzo de la ICR, la llamada región 5 '. Eliminación de esta región 5'del ratón H19 ICR resulta en una pérdida parcial de metilación en la copia paterna del gen, la expresión anormal de H19 y su gen impreso vecino, Igf2 y el retraso del crecimiento. Este es el primer ejemplo de una secuencia reguladora de ADN que puede regularla metilación de la RCI H19 paterna, ya que todas las demás secuencias reguladoras hasta la fecha funcionan para mantener el estado no metilado de la RCI H19 materna, después del implante.
El Dr. Tanimoto concluye que 'estos resultados demuestran que este segmento de la ICR H19 es esencial para su metilación de ADN posterior a la fertilización de novo, y que esta actividad contribuye al mantenimiento de la metilación impresa en la ICR H19 durante la embriogénesis temprana'.
Uno de los siguientes pasos es encontrar la marca principal que instruye la metilación del ADN impreso en embriones tempranos en los genes responsables de los trastornos de impresión en humanos. Este conocimiento puede tener beneficios terapéuticos en el futuro, al permitirnos, por ejemplo, inducir elreexpresión de las copias del gen parental silencioso en pacientes para mejorar sus síntomas.
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Materiales proporcionado por Universidad de Tsukuba . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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