La secuenciación genética más rigurosa jamás realizada en un solo tumor revela una diversidad genética mucho mayor entre las células cancerosas de lo previsto. Investigadores de la Universidad de Chicago y el Instituto de Genómica de Beijing estiman que el tumor, de aproximadamente 3,5 centímetros de diámetro, contenía másmás de 100 millones de mutaciones distintas dentro de las regiones de codificación de sus genes, miles de veces más de lo esperado.
El hallazgo, publicado el 9 de noviembre de 2015, en el Actas de la Academia Nacional de Ciencias , sugiere que incluso los tumores microscópicos pueden contener una diversidad genética extremadamente alta. Con tanta variación, incluso los tumores pequeños pueden contener células que pueden resistir el tratamiento estándar contra el cáncer posquirúrgico, como la quimioterapia y la radiación.
"Con 100 millones de mutaciones, cada una capaz de alterar una proteína de alguna manera, existe una alta probabilidad de que una minoría significativa de células tumorales sobreviva, incluso después de un tratamiento agresivo", dijo el director del estudio, Chung-I Wu, PhD, profesorde ecología y evolución en la Universidad de Chicago. "En un entorno con tanta diversidad, esas células podrían multiplicarse para formar nuevos tumores, que serían resistentes a los tratamientos estándar".
El alto nivel de variación genética también agrega combustible a un debate de larga data en biología evolutiva: ¿es la evolución, a nivel de ADN, impulsada por fuerzas selectivas darwinianas, la supervivencia del más apto? ¿O hay un papel al azar,o cambios neutrales, no darwinianos: ¿la persistencia de los más afortunados?
Para este estudio, los investigadores examinaron de cerca un tumor común extraído de un hígado humano. Este carcinoma hepatocelular era ligeramente más pequeño que una pelota de ping-pong y contenía más de mil millones de células.
Los científicos del Instituto de Genómica de Beijing tomaron muestras rigurosas de casi 300 regiones de una porción del tumor y secuenciaron o genotiparon cada una en busca de cambios genéticos. Cuando analizaron sus datos, utilizando la teoría genética de poblaciones moderna, elaboraron estimaciones para eltumor completo de más de 100 millones de mutaciones en la región de codificación. Esas son muchas más mutaciones de las que uno esperaría, "por órdenes de magnitud", dijo Wu.
Tal generación rápida y extensa de enorme diversidad, mucho más allá de lo que permitiría un proceso darwiniano, hace que el debate selectismo versus neutralismo de la década de 1980 sea "repentinamente médicamente relevante", según Wu. Hasta ahora, nadie había investigado un tumor así queLa idea predominante era que los tumores tenían desde unos pocos cientos hasta 20,000 alteraciones genéticas que no estaban presentes en las células sanas del paciente.
"Nuestro estudio es el proceso no darwiniano escrito en pequeño, hasta el nivel celular", dijo Wu. "En la lucha darwiniana, hay, desde el punto de vista del tumor, pocas mutaciones beneficiosas, lo que significa cambios que danlas células tumorales son una ventaja para el crecimiento. "Con el tiempo, se esperaría que mutaciones tan buenas expulsaran a las nocivas. Eso limita la diversidad." Sin embargo, cuando no existen tales límites en la variación genética, las mutaciones pueden emerger y aparentemente prosperar "..
"Esto podría cambiar potencialmente la forma en que pensamos sobre el crecimiento y la diseminación del tumor, pero las implicaciones clínicas directas de este estudio pueden no ser obvias en la superficie", dijo el coautor médico oncólogo Daniel Catenacci, MD, profesor asistente de medicina en elUniversidad de Chicago.
La mayor parte de las mutaciones estaban en frecuencias muy bajas; el 99 por ciento se encontró en menos de 100 células. Las células que portaban estas mutaciones raras a menudo estaban agrupadas. Según los autores, "competían principalmente consigo mismas".
Pero el tratamiento farmacológico podría eliminar esas limitaciones. "Se 'afloja' a la población", escribieron, permitiendo "que se produzca una competencia efectiva".
"La presencia de tantas mutaciones aleatorias podría presentar un problema para las terapias específicas", dijo Catenacci. "Casi garantiza que algunas células serán resistentes. Pero también sugiere que un tratamiento agresivo podría llevar a las células tumorales a un modo más darwiniano""
El estudio se centró en un solo tumor muestreado exhaustivamente, pero plantea preguntas importantes. Estudios anteriores han encontrado que la supervivencia del paciente disminuye a medida que aumenta la diversidad genética dentro de los tumores. Más mutaciones hacen que la resistencia a los medicamentos sea más probable ". La posibilidad de una alta diversidad intratumoralincluso en tumores pequeños sugiere la necesidad de reevaluar las estrategias de tratamiento ", concluyen los autores.
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Materiales proporcionado por Centro médico de la Universidad de Chicago . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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