Hace tres años, un equipo de la Universidad de Pensilvania anunció que habían curado la retinitis pigmentosa ligada al cromosoma X, una enfermedad retiniana cegadora, en perros. Ahora han demostrado que pueden curar la enfermedad canina a largo plazo, inclusocuando el tratamiento se administra después de que la mitad o más de las células fotorreceptoras afectadas han sido destruidas.
Debido a que la enfermedad afecta a los humanos casi de la misma manera que a los perros, los resultados sugieren que este tratamiento podría ser efectivo y duradero en humanos y podría preparar el escenario para estudios de seguridad que preceden a un ensayo clínico en humanos.
"El estudio de 2012 mostró que la terapia génica era efectiva si se usaba como tratamiento preventivo o si interviene justo después del inicio de la muerte celular", dijo William A. Beltrán, coautor principal y profesor asociado de oftalmología en la Escuela de PennMedicina veterinaria: "Eso fue obviamente muy alentador. Pero ahora hemos ido más allá, demostrando que el tratamiento es duradero y efectivo incluso cuando se inicia en la etapa media y tardía de la enfermedad".
"Esto es una enfermedad muy grave con un inicio muy temprano en las primeras dos décadas de vida en humanos", dijo Artur V. Cideciyan, coautor principal y profesor de investigación de oftalmología en el Scheie Eye Institute en la Penn's Perelman Schoolof Medicine. "Debido a que la progresión de la enfermedad en los perros coincide con la progresión en los humanos, esto nos da mucha confianza sobre la traducción de estos resultados para eventualmente tratar a los humanos".
El trabajo implicó una estrecha colaboración entre Beltrán y Cideciyan, así como Samuel G. Jacobson, profesor de oftalmología en Scheie, y Gustavo D. Aguirre, autor principal del artículo y profesor de genética médica y oftalmología en Penn Vet. Los investigadores de PennTambién se han asociado durante mucho tiempo con científicos de la Universidad de Florida dirigidos por William Hauswirth, profesor de oftalmología Rybaczki-Bullard en la Facultad de Medicina.
Su trabajo aparece en Actas de la Academia Nacional de Ciencias .
La retinitis pigmentosa ligada al cromosoma X, o XLRP, surge principalmente de mutaciones en el gen RPGR, lo que lleva a una pérdida progresiva de la visión que comienza a una edad temprana. Debido a que es una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X, afecta abrumadoramente a niños y hombres.es una de las formas más comunes de enfermedad retiniana hereditaria.
Aunque rigurosamente estudiado, poco se entiende sobre la función de RPGR. Se cree que juega un papel en la función del cilio de conexión, una estructura que está presente en las células de los bastones y los conos, las células fotorreceptoras involucradas en la luz tenuey visión de luz brillante, respectivamente.
En XLRP, estas células fotorreceptoras se degeneran y mueren progresivamente. Para contrarrestar este efecto, el trabajo de terapia génica anterior del grupo Penn utilizó un vector viral para administrar una copia normal de RPGR específicamente a bastones y conos usando una inyección subretiniana.
En la nueva publicación, el equipo informa que la terapia, que ocurrió cuando los perros tenían 5 semanas de edad, detuvo con éxito la pérdida de células fotorreceptoras y mantuvo la visión en los perros durante más de tres años de estudio.
Este estudio también fue más allá, utilizando el mismo vector viral y el mismo enfoque, excepto que esta vez comenzó la intervención de terapia génica en dos puntos de tiempo posteriores: a las 12 semanas de edad, que los investigadores denominan "enfermedad en etapa intermedia", cuando aproximadamenteEl 40 por ciento de las células fotorreceptoras del ojo ya han muerto, o a las 26 semanas de edad, "enfermedad en etapa tardía", cuando se perdieron alrededor del 50 al 60 por ciento de los bastones y conos.
El equipo estaba preocupado por el tratamiento en estas etapas posteriores, tanto por el hecho de que la retina podría no volverse a unir correctamente después de la inyección terapéutica subretiniana y que podría haber toxicidad del vector viral debido al mayor grado de degeneración de las células fotorreceptoras. No vieron indicacionesde ser un problema en su seguimiento.
"Hemos pasado mucho tiempo trabajando para asegurarnos de que el gen terapéutico esté estrictamente regulado en términos de cuándo y dónde se expresa", dijo Aguirre. "Y, afortunadamente, hemos visto que esta terapia parece ser bien toleradaen la retina "
En cambio, lo que vieron, usando pruebas no invasivas usadas en medicina humana, incluyendo electroretinografía y tomografía de coherencia óptica, fue un alto notable y duradero en la degeneración de las células fotorreceptoras en la región tratada de la retina. Perros tratados en estosLas etapas posteriores de la enfermedad incluso tuvieron algunas de las anomalías estructurales en los bastones y conos invertidos, y estos hallazgos se tradujeron en un mejor rendimiento en las pruebas de comportamiento visual, un laberinto en Y que evaluó si los perros podían detectar una luz tenue y una carrera de obstáculos que evaluaba suhabilidades de navegación visual. Las actuaciones de los perros duraron al menos dos años y medio después del tratamiento, el último punto de tiempo examinado, en el grupo de etapa tardía.
"Lo que muestran los estudios de perros, especialmente los que se tratan en una etapa posterior, es que puede tratar una región relativamente pequeña: 20 por ciento o menos de la superficie de la retina, donde ya tenía 50 por ciento de células fotorreceptoras que murieronantes del tratamiento, y todavía veo no solo una mejora y rescate electrofisiológicos, sino un rescate real del comportamiento visual ", dijo Beltrán.
"Basado en mi experiencia en el desarrollo de terapias genéticas en modelos animales para muchas otras enfermedades retinianas hereditarias", dijo Hauswirth, de la Universidad de Florida, "creo que este informe describe quizás el caso más sólido hasta el momento para una terapia exitosa en humanos para XLRP".
Como en su trabajo anterior, los investigadores mostraron que la función de los bastones y los conos fue rescatada y que estas células fotorreceptoras estaban conectadas adecuadamente a las neuronas que transmiten señales visuales al cerebro.
"Debido a que esta es una enfermedad fotorreceptora que afecta tanto a los bastones como a los conos, o las células de visión nocturna y diurna, fue muy maravilloso ver que ambos fueron rescatados", dijo Cideciyan.
"Me preocupo mucho por mis pacientes que han perdido células fotorreceptoras y posiblemente tienen una conectividad y estructura anormales en su retina, si la terapia génica aún funcionaría para ellos en las etapas posteriores de la enfermedad", dijo Jacobson. "Lo que mostramos aquí esque la terapia resultó en neuronas posteriores que eran robustas y conectadas, lo cual es excepcionalmente importante para el tratamiento humano eventual ".
Para trasladar el trabajo al ámbito del tratamiento humano, los investigadores están examinando a los pacientes para determinar en qué parte de la retina puede ser un lugar adecuado para la inyección y qué pacientes podrían calificar para un eventual ensayo clínico. También están estudiando la otra genética "socios "que funcionan junto con RPGR en el cilio de conexión para ver si podría haber objetivos adicionales para la terapia.
Además de Beltrán, Cideciyan, Aguirre, Jacobson y Hauswirth, la investigación fue realizada por Simone Iwabe de Penn Vet, Kendra McDaid e Inna Martynyuk; Malgorzata Swider de Penn Medicine, Mychajlo S. Kosyk, Gui-shuang Ying y James Shaffer; yWen-Tao Deng de UF, Sanford L. Boye y Alfred S. Lewin.
La investigación fue apoyada por los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación para la Lucha contra la Ceguera, la Fundación para la Investigación de la Visión Macula, Hope for Vision y el Fondo Van Sloun para la Investigación Genética Canina.
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Materiales proporcionado por Universidad de Pennsylvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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