Investigadores de Ludwig-Maximilians-Universitaet LMU en Munich, junto con colegas con sede en Berlín, han desarrollado una técnica rápida y eficiente para la funcionalización quimioenzimática dirigida de proteínas. El nuevo método tiene una amplia gama de aplicaciones terapéuticas potenciales.
El reconocimiento intermolecular selectivo está en el corazón de todos los procesos biológicos. Por lo tanto, las proteínas que se unen específicamente a estructuras químicas complementarias también son indispensables para muchas aplicaciones bioquímicas y biotecnológicas. Por lo tanto, la modificación dirigida de tales proteínas juega un papel importante en el diagnóstico y las terapias médicas.Los investigadores dirigidos por el profesor Heinrich Leonhardt en el Biocentro de LMU y el profesor Christian Hackenberger del Instituto Leibniz de Farmacología Molecular en Berlín han desarrollado una nueva estrategia que permite la modificación química específica de prácticamente cualquier proteína de manera más rápida y eficiente de lo que hasta ahora era posible.la nueva edición de la revista Angewandte Chemie.
Muchos de los métodos utilizados habitualmente en las biociencias se basan en la modificación específica de proteínas, en particular anticuerpos, para dotarlas de nuevas propiedades para fines específicos. Por ejemplo, los agentes quimioterapéuticos utilizados en el tratamiento del cáncer a menudo están químicamente unidos aanticuerpos que reconocen los antígenos que se encuentran solo en la superficie del tumor objetivo. De esta manera, el fármaco citotóxico se puede administrar directamente a las células que se pretende erradicar. Idealmente, los métodos utilizados para introducir tales modificaciones deben ser tan específicos, eficientes ylo más versátil posible. Desafortunadamente, las técnicas actualmente en uso cumplen estos criterios solo en parte ". Gracias a la combinación de experiencia en biotecnología y química disponible para este proyecto cooperativo, hemos logrado desarrollar lo que llamamos la tecnología 'Tub-tag',que se caracteriza por una eficiencia extremadamente alta y una tremenda flexibilidad química y es simple de realizar ", dice Hackenberger.
secuencia de guía integrada
El nuevo método es el primero en hacer uso de la enzima tubulina-tirosina ligasa TTL y su secuencia objetivo. TTL se une a una secuencia de aminoácidos corta que se encuentra en su objetivo natural, la proteína tubulina del citoesqueleto, y agregael aminoácido tirosina a su extremo C-terminal. Por lo tanto, los investigadores se refieren a esta secuencia guía como 'la etiqueta Tub'. "Nuestra idea era integrar esta secuencia de etiqueta Tub en otras proteínas, convirtiéndolas en objetivos para elenzima TTL. Hemos demostrado la viabilidad de este enfoque al introducir la etiqueta Tub en varios denominados nanocuerpos, que son derivados de anticuerpos reducidos y estables que hemos utilizado con gran éxito en nuestro laboratorio durante muchos años ", explica Leonhardt.
Adaptador para fijación de agentes reactivos
Dado que los TTL reconocen ahora a los nanocuerpos modificados, la enzima también se puede utilizar para unirles derivados de tirosina sintéticos. "Entonces podemos explotar estos derivados de tirosina 'no naturales' como adaptadores químicos. En un paso posterior, conCon la ayuda de varios métodos químicos bien establecidos, podemos agregar virtualmente cualquier molécula con las propiedades requeridas a los adaptadores apropiados ", dice Dominik Schumacher, primer autor conjunto del estudio.
La técnica puede emplearse en una amplia variedad de contextos. Una aplicación obvia y muy prometedora es la producción de los llamados conjugados de anticuerpo-fármaco ADC para su uso en terapia tumoral. Como se mencionó anteriormente, los ADC permiten que los agentes citotóxicosser transportado directamente al tejido tumoral, minimizando así los efectos secundarios nocivos. "Pero la relativa falta de formas eficientes de unir fármacos quimioterapéuticos a los anticuerpos representa actualmente un importante cuello de botella tecnológico", dice el Dr. Jonas Helma, también primer autor conjunto del nuevopublicación "Ahora ofrecemos una tecnología novedosa y superior para esta tarea".
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Materiales proporcionado por Ludwig-Maximilians-Universitaet Muenchen LMU . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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