El crecimiento agresivo del cáncer y las alteraciones en la actividad génica sin cambios en la secuencia de ADN epigenética están asociadas con las proteínas p53 mutantes, según una nueva investigación de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pennsylvania. El equipo internacional describe sus resultados e implicaciones paracánceres difíciles de tratar en Naturaleza en línea antes de la impresión. La investigación fue dirigida por Shelley Berger, PhD, el profesor de la Universidad Daniel S. Och en los departamentos de Biología Celular y del Desarrollo, Genética y Biología, junto con el primer autor Jiajun Zhu, un estudiante de doctorado en elBerger lab, y colegas de la Universidad de Toronto.
TP53 es el gen mutado con mayor frecuencia entre todos los cánceres humanos. Codifica las instrucciones para hacer una proteína llamada proteína tumoral p53, simplemente p53, que normalmente suprime los tumores mediante la regulación de los ciclos de división celular. La proteína p53 hace esto al evitar que las células crezcany dividiéndose demasiado rápido o sin control. Cuando el ADN se daña, el p53 provoca una serie de respuestas protectoras para reparar la célula o, si el daño es demasiado grave, provoca el suicidio celular. Las mutaciones en el gen TP53 pueden debilitar esta función normal yPermitir que las células con ADN dañado continúen dividiéndose, lo que lleva al cáncer.
En la mayoría de los casos, las proteínas p53 mutantes son causadas por una sola mutación en uno de los componentes básicos del ADN, lo que lleva a una sustitución de aminoácidos única en la proteína p53. Además de la pérdida de la función supresora de tumores p53 normal, elLas formas sustituidas de p53 también han adquirido funciones para promover el desarrollo del cáncer de una manera más agresiva.
Para comprender mejor cómo funciona la "ganancia de función" p53 mutante GOF, el equipo de Penn investigó las líneas celulares de cáncer derivadas de tumores de pacientes con diferentes tipos de sustituciones de aminoácidos de p53 GOF para ver dónde se unen realmente estas formas mutantes de p53en el genoma del cáncer.
"Nos sorprendió descubrir que el p53 mutante se une y activa un grupo de genes que comprende una firma epigenética, especialmente los relacionados con la metilación de histonas y la acetilación de histonas", dijo Berger. En particular, las proteínas mutadas de GOF p53 se dirigen directamente agenes que codifican enzimas epigenéticas clave, incluidas MLL1, MLL2 y MOZ.
En apoyo de sus observaciones, el equipo fue al Atlas del Genoma del Cáncer TCGA, una base de datos del Instituto Nacional del Cáncer disponible al público de las características genéticas de múltiples tipos de tumores de pacientes. Su análisis de los datos de TCGA mostró una mayor expresión de la regulación epigenéticaLos genes MLL1, MLL2 y MOZ en los tumores GOF p53, en comparación con los tumores con proteína p53 normal o los tumores sin la proteína p53.
La expresión génica está regulada por modificaciones químicas incluidas la metilación y la acetilación en las proteínas de la cromatina - histona estrechamente asociadas con el ADN. Ciertos grupos químicos en las histonas permiten que el ADN se abra, y otros tensan la cromatina. Estos grupos alteran la forma en que el ADN compactoestá en ciertas regiones del genoma, que a su vez, afectan qué genes están disponibles para convertirse en ARN un proceso llamado transcripción y, finalmente, proteínas, el primer paso en muchos procesos, incluida la proliferación celular.
Normalmente, como una enzima epigenética, MLL1 coloca un grupo metilo en la histona en un lugar que fomenta la transcripción y favorece el crecimiento celular. Descubrieron que, por ejemplo, las proteínas p53 mutantes aprovechan la vía MLL1, lo que conduce a la histona de todo el genomalos cambios de metilación y, por lo tanto, permiten la replicación celular incontrolada.
Se han implicado vías epigenéticas alteradas en varios aspectos del cáncer, lo que podría ser un mecanismo razonable para explicar alguna replicación celular no controlada, dada la regulación de los programas de transcripción de todo el genoma por proteínas relacionadas con la epigenética. Este hallazgo proporciona la primera evidencia de que GOFp53 mutante regula directamente los factores epigenéticos clave.
Con ese fin y lo más importante, el equipo descubrió que la proliferación de células cancerosas se redujo drásticamente al eliminar el gen para MLL1, que tuvo el mismo resultado que la disminución de la proliferación celular causada al eliminar el gen mutante p53 GOF.
"Ahora que hemos determinado que podemos inhibir la proliferación celular al inhibir genéticamente MLL1, específicamente en tumores mutantes de p53, también probamos si podríamos inhibir farmacológicamente MLL1", dijo Berger. "Encontramos que estas líneas celulares eran exquisitamente susceptibles".Al usar medicamentos que se dirigen a la actividad MLL1, el equipo encontró efectos inhibitorios similares en la tasa de crecimiento de las células con p53 mutante.
"Nuestro estudio revela un nuevo mecanismo epigenético subyacente a la progresión de tumores con mutaciones de p53 de ganancia de función", dijo Berger. "Estos hallazgos indican que este tipo de células cancerosas prosperan con estas alteraciones específicas. P53 de ganancia de funciónlas células tumorales no pueden replicarse con abandono cuando estos reguladores son desactivados o inhibidos farmacológicamente ".
Además de MLL1, MLL2 y MOZ, este estudio ha revelado que el p53 mutante se dirige a muchos otros genes que codifican reguladores epigenéticos. A partir de esto, los investigadores apuntan a desarrollar terapias epigenéticas combinatorias para el tratamiento de cánceres individuales provocados por mutaciones p53 GOF. Estos tipos delos cánceres incluyen, entre otros, los del páncreas, el seno, el cerebro, el esófago, la cabeza y el cuello; todos los cánceres graves se caracterizan por su inaccesibilidad al tratamiento y el diagnóstico en etapa tardía.
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Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Pensilvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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