Los lunares son tumores benignos que se encuentran en la piel de casi todos los adultos. Los científicos han sabido durante años que una mutación en el gen BRAF los hace comenzar a crecer, pero hasta ahora no han entendido por qué se detienen. Ahora, investigadores de la Escuela PerelmanEl Departamento de Medicina de la Universidad de Pensilvania identificó un factor genético importante que mantiene los lunares en su estado habitual no canceroso y sin crecimiento. El estudio fue publicado en línea este verano en la revista Descubrimiento del cáncer .
"La mutación BRAF que estimula el crecimiento inicial de lunares también estimula la producción de una proteína supresora de tumores, p15, que en última instancia actúa como un poderoso freno para una mayor división celular", dijo el autor principal Todd W. Ridky MD, PhD, unprofesor asistente de Dermatología en Penn. "Es esta división celular la que finalmente permite la transición de un lunar normal a un melanoma. Cuando las células moleculares pierden el freno p15, las células pueden comenzar a dividirse nuevamente y pueden convertirse en cáncer".
Para su estudio, Ridky y sus colegas desarrollaron un nuevo modelo de melanoma humano, utilizando ingeniería de tejidos para hacer injertos de piel que contienen células moleculares humanas en las que se eliminó p15. Cuando se combina con otras mutaciones que se sabe que son importantes para el desarrollo del melanoma,y trasplantadas a ratones, las células agotadas p15 progresaron a melanoma.
"Los tejidos modelo son médicamente relevantes porque usaron las células moleculares naturales en el entorno tridimensional de la piel viva, lo que permite estudios funcionales detallados; el campo no ha tenido un sistema experimental como este antes", dijoautor principal Andrew McNeal, especialista en investigación en el laboratorio de Ridky.
Cómo nacen los lunares
Tanto los lunares como los melanomas se originan a partir de células productoras de melanina melanocitos dentro de la piel. Los científicos han sabido durante más de una década que una mutación particular es responsable del crecimiento anormal de melanocitos que crea la mayoría de los lunares benignos y los melanomas cancerosos.La mutación, en un gen de crecimiento celular llamado BRAF, hace que BRAF esté en un estado "siempre activo", promoviendo continuamente la división celular.
Sin embargo, en los lunares, la proliferación celular generalmente se detiene después de que el grupo de melanocitos haya alcanzado los pocos milímetros o aproximadamente el tamaño de un borrador de lápiz. "¿Por qué los lunares dejan de crecer, a pesar de toda esa actividad BRAF?pregunta en el campo ", dijo Ridky. ¬ Para responder a esa pregunta, Ridky y sus colegas estudiaron las células moleculares aisladas directamente de los lunares benignos normales extraídos de los pacientes, y las compararon con los melanocitos aislados de la piel normal no molar. Los melanocitos moleculares tenían140 veces más p15 que los melanocitos normales de la piel.
Al comparar células de melanomas de pacientes que se habían originado de lunares previamente benignos, los investigadores encontraron niveles generalmente altos de p15 en el tejido del lunar y p15 muy bajo o indetectable en los melanomas. Esto sugirió que p15 es importante para mantener lunares regulares en un benignoy que cualquier pérdida posterior de p15 promovería la transición al melanoma. Ridky y su equipo demostraron que la sobreactivación de BRAF que impulsa el crecimiento de los lunares también hace que las células moleculares secreten una molécula de señalización llamada TGF-β, que a su vez, señala a las células moleculares para hacer p15. Estos hallazgos insinuaron una posible explicación para el hecho curioso de que la mayoría de los lunares tienen que alcanzar un diámetro de al menos unos pocos milímetros antes de que dejen de crecer: el TGFB tiene que acumularse hasta un nivel suficientenivel primero, y pequeñas colecciones de células moleculares no conducen a suficiente producción local de TGFB en el lunar para detener la división celular.
Un factor pasado por alto
La importancia de p15 se ha subestimado en gran medida hasta ahora, dijo Ridky, porque muchos investigadores han asumido que una proteína supresora de tumores diferente, pero relacionada, p16, hace el trabajo principal de inhibición del crecimiento en moles. El gen para p16está físicamente cerca de p15 en el ADN nuclear, está presente en lunares y también se pierde en melanomas y muchos otros tipos de cáncer. Mientras que los dos supresores de tumores normalmente trabajan juntos para frenar la proliferación celular en lunares, Ridky y su equipo encontraron evidencialo que sugiere que p15 tiene funciones únicas. Por ejemplo, insertar p15 en células normales fue suficiente para detener la proliferación por completo, mientras que insertar p16 solo disminuyó la proliferación.
"Claramente, p15 está haciendo cosas que p16 no hace, y eso es algo que el campo ha pasado por alto en su mayoría", dijo Ridky.
Modelado de melanoma y más allá
Ridky ahora planea experimentar extensamente con el modelo para proporcionar información sobre cómo se desarrolla el melanoma y cómo podría ser dirigido con nuevas terapias.
Él y sus colegas también estudiarán los posibles roles de p15 en otros tipos de cáncer. "Esa eliminación que elimina simultáneamente p16 y p15 se encuentra entre las eliminaciones de ADN más comunes en los cánceres humanos", dijo Ridky. "Los biólogos del cáncer generalmente han asumido que p16es el más importante de los dos, pero creo que vamos a encontrar roles importantes y únicos para p15 incluso más allá del contexto de lunares y melanoma ".
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Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Pensilvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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