Las temidas enfermedades relacionadas con las bacterias han matado a innumerables personas a lo largo de los siglos. Hoy, dos millones de enfermedades y casi 23,000 muertes pueden atribuirse a bacterias resistentes a los antibióticos en todo Estados Unidos, dicen los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades.
En mayo, la Asamblea Mundial de la Salud tomó medidas para combatir las bacterias resistentes a los antibióticos al aprobar un plan global para "mejorar el acceso a vacunas asequibles y abordar la sobre y la desnutrición", lo que llevó a los estados miembros a poner en práctica planes que aborden todo, desdeconciencia de la resistencia bacteriana a la inversión en la lucha contra la resistencia a los antimicrobianos.
Los antibióticos combaten las bacterias al atacar las enzimas esenciales para la supervivencia de la bacteria, como los involucrados en la reconstrucción de la pared celular de la bacteria. Con muchas bacterias mortales capaces de resistir los antibióticos, los científicos deben trabajar para diseñar nuevos compuestos que tengan como objetivo funciones importantes en las bacterias para detenerlosde multiplicar
Como resultado de su investigación dirigida a combatir un parásito específico, los investigadores del Laboratorio Nacional Argonne del Departamento de Energía de EE. UU. Y la Universidad de Brandeis pueden haber encontrado una forma de evitar las defensas naturales de una bacteria infecciosa.
La investigadora de la Universidad de Brandeis, Lizbeth Hedstrom, desarrolló inicialmente un compuesto antimicrobiano para combatir el parásito unicelular Cryptosporidium parvum. El parásito, que infecta el intestino delgado, puede causar diarrea severa en humanos que ingieren agua contaminada. Hedstrom y su equipo descubrieron que una enzimadentro de este parásito protozoario es similar a una serie de enzimas de bacterias infecciosas.
"Parece que Cryptosporidium obtuvo su gen enzimático de una bacteria", dijo Hedstrom. "Una vez que supiéramos eso, podríamos adivinar que las enzimas bacterianas también deberían ser el objetivo del compuesto que creamos".
El primer paso fue saber que tanto el parásito como una serie de bacterias infecciosas comparten procesos biológicos similares.
Hedstrom y su equipo pasaron años desbloqueando la estructura, los procesos celulares y las funciones clave de Cryptosporidium. Pero para probar la hipótesis de que su compuesto antimicrobiano funcionaría tan eficazmente en las bacterias como en el parásito, tendrían que saber tanto sobre elbacterias patógenas que querían probar, así que se dirigió al Centro de Genómica Estructural de Enfermedades Infecciosas CSGID de la Universidad de Chicago, al Centro de Caracterización de Proteínas Avanzadas de Argonne APCF y a la Fuente Avanzada de Fotones.
"No solo podemos producir, definir y cristalizar proteínas, sino que también podemos procesar miles de muestras muy rápidamente", dijo el miembro distinguido de Argonne, miembro principal del Instituto de Computación y director del Centro de Biología Estructural, Andrzej Joachimiak ". Con un sistema automatizado que utiliza robotsy software de control y procesamiento de datos de última generación, podemos ayudar a los investigadores a clonar y purificar genes rápidamente ".
Los investigadores de CSGID decidieron eliminar una parte "débil" de la enzima de dos partes, y para su sorpresa, esto hizo que la enzima fuera mucho más fácil de cristalizar.
El CSGID y el APCF ayudaron a Hedstrom a definir rápidamente 13 estructuras bacterianas de cuatro patógenos humanos diferentes. En las pruebas de laboratorio, se bloquearon tres enzimas, pero la enzima del Vibrio cholerae que causa diarrea severa no se vio afectada por el compuesto. Aún así, las imágenes se recopilaron mientrasLa definición de la estructura de la enzima bacteriana mostró el mecanismo por el cual la enzima se forma y rompe los enlaces con las moléculas, y lo hizo de manera inesperada. Esto es algo raro que ahora informa a Hedstrom y a su equipo sobre los detalles del proceso y la ubicación.de dónde apuntar a su compuesto.
"Es como una llave en una cerradura", dijo Joachimiak. "Aunque no pudimos inhibir Vibrio cholerae, no pudimos abrir la puerta, pero ahora sabemos cómo la llave que estamos usandodebe encajar en la cerradura "
El siguiente desafío de Hedstrom fue encontrar inhibidores que pudieran penetrar en las bacterias. Aunque los objetivos enzimáticos son muy similares, los parásitos y las bacterias difieren significativamente en la forma en que los fármacos se unen y afectan sus enzimas. Los compuestos de Hedstrom están diseñados para difundirse a través de las membranas lipídicas y hacia el Cryptosporidium, yson, por lo tanto, muy "aceitosas". Desafortunadamente, las bacterias no absorben muy bien los compuestos aceitosos, por lo que necesitaba hacer cambios en el compuesto para cruzar la pared celular y entrar a las bacterias. Las estructuras de Argonne muestran exactamente dónde se pueden modificar los inhibidorespara asegurarse de que encajan perfectamente en el área objetivo sin perder la capacidad de inhibir la función de la enzima.
Después de superar este obstáculo, Hedstrom es optimista sobre el futuro de su investigación y los acertijos que aún tiene que desbloquear.
"Estoy emocionado de decir que hemos completado el paso inicial, que es identificar los compuestos", dijo Hedstrom. "Ha sido un proceso largo y todavía no tenemos un medicamento, pero no estaríamos cercatan lejos sin el equipo de Andrzej y Argonne "
Esta investigación fue publicada como "Un nuevo modo de unión a cofactor en deshidrogenasas IMP bacterianas explica la selectividad del inhibidor" en la edición de enero de la Revista de Química Biológica .
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Laboratorio Nacional de Argonne . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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