COVID-19, la enfermedad causada por el coronavirus pandémico SARS-CoV-2, se considera principalmente una infección respiratoria. Sin embargo, el virus también se ha hecho conocido por afectar otras partes del cuerpo de formas que no se comprenden bien, a veces conconsecuencias a más largo plazo, como arritmia cardíaca, fatiga y "confusión mental".
Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego están utilizando organoides derivados de células madre pequeñas bolas de células humanas que se ven y actúan como mini órganos en un plato de laboratorio para estudiar cómo interactúa el virus con varios sistemas de órganosy desarrollar terapias para bloquear la infección.
"Estamos encontrando que el SARS-CoV-2 no infecta todo el cuerpo de la misma manera", dijo Tariq Rana, PhD, profesor y jefe de la División de Genética en el Departamento de Pediatría de la Escuela de UC San Diegoof Medicine y Moores Cancer Center. "En diferentes tipos de células, el virus desencadena la expresión de diferentes genes y vemos diferentes resultados".
El equipo de Rana publicó sus hallazgos el 11 de febrero de 2021 en Informes de células madre .
Como muchos órganos, los organoides pulmonares y cerebrales del equipo producen las moléculas ACE2 y TMPRSS2, que se asientan como pomos de puertas en las superficies externas de las células. El SARS-CoV-2 agarra estos pomos con su proteína de punta como un medio para ingresar a las células y establecerinfección.
Rana y su equipo desarrollaron un pseudovirus, una versión no infecciosa del SARS-CoV-2, y lo etiquetaron con proteína verde fluorescente, o GFP, una molécula brillante derivada de medusas que ayuda a los investigadores a visualizar el funcionamiento interno de las células.La etiqueta les permitió cuantificar la unión de la proteína del pico del virus a los receptores ACE2 en los organoides del pulmón y el cerebro humanos, y evaluar las respuestas de las células.
El equipo se sorprendió al ver aproximadamente 10 veces más receptores ACE2 y TMPRSS2 y, en consecuencia, una infección viral mucho más alta en los organoides pulmonares, en comparación con los organoides cerebrales. El tratamiento con proteína de pico viral o inhibidores de TMPRSS2 redujo los niveles de infección en ambos organoides.
"Vimos puntos de fluorescencia en los organoides cerebrales, pero fueron los organoides pulmonares los que realmente se iluminaron", dijo Rana.
Además de las diferencias en los niveles de infectividad, los organoides pulmonares y cerebrales también diferían en sus respuestas al virus. Los organoides pulmonares infectados por el SARS-CoV-2 bombeaban moléculas destinadas a solicitar ayuda del sistema inmunológico: interferones, citocinas y quimiocinas.Los organoides cerebrales infectados, por otro lado, aumentaron su producción de otras moléculas, como TLR3, un miembro de la familia de receptores tipo toll que juega un papel fundamental en el reconocimiento de patógenos y la activación de la inmunidad innata
Rana explicó que, si bien al principio podría parecer que la reacción organoide cerebral es solo otra forma de respuesta inmune, esas moléculas también pueden ayudar en la muerte celular programada. El equipo de Rana vio anteriormente una respuesta similar de las células cerebrales al virus del Zika, una infecciónconocido por obstaculizar el desarrollo del cerebro neonatal.
"La forma en que vemos que las células cerebrales reaccionan al virus puede ayudar a explicar algunos de los efectos neurológicos informados por los pacientes con COVID-19", dijo Rana.
Por supuesto, los organoides no son réplicas exactas de los órganos humanos. Carecen de vasos sanguíneos y células inmunitarias, por ejemplo. Pero proporcionan una herramienta importante para estudiar enfermedades y probar terapias potenciales. Según Rana, los organoides imitan el mundo realcondición humana con mayor precisión que las líneas celulares o modelos animales que han sido diseñados para sobreexpresar ACE2 y TMPRSS2 humanos.
"En los animales que sobreexpresan los receptores ACE2, se ve que todo se ilumina con la infección, incluso el cerebro, por lo que todos piensan que esta es la situación real", dijo Rana. "Pero descubrimos que probablemente no sea el caso".
Además de su trabajo con el pseudovirus, el equipo validó sus hallazgos aplicando SARS-CoV-2 vivo e infeccioso a organoides pulmonares y cerebrales en un laboratorio de nivel 3 de bioseguridad, una instalación especialmente diseñada y certificada para estudiar de forma seguramicrobios de riesgo.
Ahora Rana y sus colaboradores están desarrollando inhibidores del SARS-CoV-2 y probando qué tan bien funcionan en modelos organoides derivados de personas de una variedad de orígenes raciales y étnicos que representan a la diversa población de California. Recientemente recibieron nuevos fondos del Instituto de Californiapara Medicina Regenerativa para apoyar el trabajo.
Los coautores del estudio incluyen: Shashi Kant Tiwari, Shaobo Wang, Davey Smith y Aaron Carlin, todos en UC San Diego.
Divulgación: Tariq Rana es uno de los fundadores de ViRx Pharmaceuticals y tiene una participación accionaria en la empresa. Los términos de este acuerdo han sido revisados y aprobados por la Universidad de California en San Diego de acuerdo con sus políticas de conflicto de intereses.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - San Diego . Original escrito por Heather Buschman, PhD. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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