Los grupos de investigación belgas del VIB, la Universidad de Gante, el Hospital de la Universidad de Gante y la empresa de biotecnología argenx han resuelto un acertijo de un siglo sobre la presencia de cristales de proteínas en el asma. Normalmente, las proteínas no cristalizan en el cuerpo, pero hayAlgunos casos en los que ocurre este proceso. Los cristales de Charcot-Leyden se fabrican a partir de la proteína Galectina-10 y se descubrieron en las vías respiratorias de los asmáticos ya en 1853. Sin embargo, los científicos han ignorado en gran medida los cristales y su vínculo real con la enfermedadLos grupos de investigación belgas han establecido que los cristales son muy abundantes en el moco de las vías respiratorias, estimulan el sistema inmunológico y promueven la inflamación y la producción alterada de moco que se observa a menudo en las vías respiratorias de los asmáticos. Juntos, los científicos académicos y de la empresa también desarrollaronanticuerpos que pueden disolver estos cristales para reducir las características clave del asma. Dichos anticuerpos podrían ser los primeros tratamientos en su clase que revierten la protecciónn cristales y tratan el asma y otras enfermedades inflamatorias crónicas de las vías respiratorias.El estudio se publica en la revista líder ciencia .
Cristales y enfermedad
En 1853, Jean-Martin Charcot en el renombrado Hospital Salpêtrière en París informó bocetos detallados de cristales bipiramidales que había observado en el esputo de pacientes que padecían asma, una observación también hecha por Ernst von Leyden en 1872. Estos depósitos cristalinos se convirtieron enampliamente conocidos como cristales de Charcot-Leyden CLC en el mundo médico. Desde entonces, se han descrito en enfermedades alérgicas e inflamatorias crónicas generalizadas, como asma, bronquitis, rinitis alérgica y rinosinusitis.En las últimas dos décadas, se confirmó que el contenido de CLC estaba compuesto por la proteína galectina-10, lo que finalmente resolvió especulaciones y debates que duraron casi un siglo y medio. La galectina-10 es una de las proteínas más abundantes en los eosinófilos,que ayudan a montar una respuesta inflamatoria en los seres humanos. Sorprendentemente, Gal10 sigue siendo en gran parte soluble en eosinófilos y sólo forma cristales una vez que se ha liberado como parte de un inmunológicodefensa gical.La función de Gal10 también siguió siendo esquiva.
¿Estos cristales causan daño?
Encabezado por Emma Persson, Kenneth Verstraete e Ines Heyndrickx, el equipo de investigadores se propuso probar una hipótesis no resuelta de larga data: ¿los CLC estimulan la inmunidad en el pulmón y contribuyen a respuestas inflamatorias excesivas que conducen a la enfermedad?
Prof. Bart Lambrecht VIB-UGent: "Todo médico aprende sobre los Cristales de Charcot-Leyden durante su formación médica y todo el mundo asocia dichos cristales con la presencia de eosinófilos. Muy a menudo se encuentran en el esputo de los pacientes con asma, especialmente enaquellos pacientes con enfermedad severa. Sin embargo, nadie sabía realmente qué estaban haciendo estos cristales y por qué están allí en primer lugar. Por analogía con la enfermedad de la gota, donde los cristales de ácido úrico causan un ataque muy doloroso de inflamación de las articulaciones, razonamos que Charcot-Los cristales de Leyden también pueden dañar los pulmones de los pacientes con asma "
Cristales versus solución
Hubo muchos desafíos técnicos que superar para probar esta idea. Los científicos tuvieron que encontrar una manera de producir millones de cristales de Gal10 en el laboratorio con fines de investigación y establecieron que eran idénticos a los CLC encontrados en pacientes. Los investigadores utilizaronpreciosos cristales derivados del paciente para determinar la estructura tridimensional de Gal10 hasta la escala atómica. Esto proporcionó un tipo de respuesta de 'santo grial' que confirmó que las CLC producidas experimentalmente son idénticas a las CLC derivadas de pacientes.
Prof. Savvas Savvides VIB-UGent: "Esta es la primera vez en la historia bioquímica y médica que los cristales de proteínas derivados del paciente se estudian con resolución atómica. Es absolutamente notable que estos cristales microscópicos, que son simplemente unos pocos micrómetrosde tamaño aproximadamente una milésima de milímetro sobrevivió al laborioso y duro camino experimental que comenzó en el quirófano de un hospital y terminó en una línea de rayos X especializada de una instalación europea de radiación de sincrotrón.a una hermosa estructura tridimensional de las moléculas de proteína en su interior. "
Los investigadores encontraron que Gal10 inducía una respuesta inmune completamente desarrollada solo cuando estaba en estado cristalino. En solución, Gal10 era inofensivo. Lo más importante es que el Gal10 cristalino en forma de cristales de Charcot-Leyden indujo características clave del asma, incluida laproducción de moco alterado que es un gran problema para la mayoría de los asmáticos. Por lo tanto, el estudio ya arrojó un gran avance con conclusiones muy claras.
Buscando una solución
El grupo luego estudió si interferir con la formación de CLC sería una opción terapéutica para los asmáticos. Aquí es exactamente donde intervino argenx, una empresa de biotecnología con sede en Gante. Los equipos combinados desarrollaron anticuerpos que pueden reaccionar específicamente contra CLC. Sorprendentemente, los anticuerposfueron capaces de disolver CLC en minutos en una placa de Petri en el laboratorio y en unas pocas horas en la mucosidad de los pacientes también in vitro. El uso de estos anticuerpos en modelos de asma en ratones conduce a una fuerte reducción de la inflamación pulmonar, la función pulmonaralteraciones y producción de moco.
Prof. Savvides: "Fue como una demostración de magia molecular de 'ahora lo ves, ahora no lo ves'. He pasado 25 años aprendiendo y agonizando sobre cómo cultivar cristales de proteínas para la biología estructural, y todo unDe repente, ¡estaba viendo cristales de proteínas disolverse en tiempo real! ¡Y para colmo, también pudimos visualizar cómo estos anticuerpos realmente hacen su magia al determinar su estructura cristalina en complejo con su antígeno! "
Prof. Bart Lambrecht: "Los resultados de nuestra investigación fueron inesperados y claros al mismo tiempo. Me sorprendió por completo el hecho de que los anticuerpos pueden disolver rápidamente las CLC que están tan abundantemente presentes en el moco nativo de los pacientes.necesarios, los datos en modelos de ratón sugieren que el uso de estos anticuerpos podría ser una forma muy eficaz de reducir la inflamación excesiva y la acumulación de moco en los pulmones de los pacientes con asma. Dado que actualmente no existen medicamentos dirigidos a la acumulación de moco en las vías respiratorias, esto podría serun cambio de juego para el tratamiento de esta enfermedad ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por VIB Instituto de Biotecnología de Flandes . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
Referencia de la revista :
cite esta página :