La teoría de juegos se puede utilizar para identificar posibles fallas en los enfoques actuales de tratamiento del cáncer y sugerir nuevas estrategias para mejorar los resultados en pacientes con cáncer metastásico, según un nuevo artículo publicado en línea hoy por JAMA Oncología . El estudio, realizado por un matemático, un biólogo evolutivo y médicos clínicos del Centro de Cáncer Moffitt y la Universidad de Maastricht, desafía el estándar de décadas de tratamiento para el cáncer metastásico en el que los medicamentos se administran de forma continua a la dosis máxima toleradaMTD hasta que el tumor progresa.
El estudio muestra que, al ver la terapia contra el cáncer como un juego entre el médico tratante y las células cancerosas, la administración continua del mismo medicamento o medicamentos en MTD no aprovecha las ventajas críticas que posee el médico. En cambio, los autores alientan a los oncólogos adesarrollar planes de tratamiento estratégicos flexibles. Al explotar su conocimiento de la dinámica evolutiva del cáncer, el oncólogo puede ajustar continuamente los medicamentos y las dosis para retrasar o prevenir la progresión del cáncer causada por la evolución de la resistencia. Con cada ajuste, el oncólogo actualiza la información sobre el cáncer.respuesta.
El equipo de investigación de Moffitt, dirigido por Robert A. Gatenby, MD, usó modelos matemáticos para investigar el tratamiento del cáncer como un juego que juegan el médico y las células cancerosas. En su estudio, los investigadores demuestran que el médico tiene dos grandes ventajas sobre su/ sus oponentes tumorales. Primero, el médico es racional mientras que las células cancerosas no lo son. Esto significa que el médico, al comprender los principios de la evolución, puede planificar con anticipación y anticipar la respuesta de las células tumorales. Los cánceres, como todos los organismos en evolución, puedennunca anticipe el futuro y debido a esto es particularmente vulnerable a los cambios en el tratamiento por parte del médico. Además, el médico tiene la ventaja de siempre "jugar" primero: las células cancerosas no pueden comenzar a desarrollar resistencia hasta que el médico administre una terapia.Esta secuencia de movimientos significa que el tratamiento del cáncer tiene una forma teórica de juego distintiva denominada juego "líder-seguidor" o "Stackelberg". Von Stackelberg fue un matemático alemán que eInvestigé exhaustivamente la dinámica del juego a mediados del siglo XX.Su trabajo y el de varios otros teóricos del juego han demostrado que el líder en un Stackelberg obtiene una ventaja sustancial al usar el primer movimiento para limitar las respuestas tumorales posteriores.Además, el líder puede usar el conocimiento previo del cáncer para anticipar y dirigir su evolución y vulnerabilidades.
"Los tratamientos actuales para los cánceres metastásicos, al administrar el mismo medicamento repetidamente a la dosis máxima tolerada, pueden aumentar inadvertidamente la velocidad con la que las células cancerosas pueden desarrollar contramedidas efectivas y luego volver a crecer", dijo Gatenby, codirector del Centro de Moffitt deExcelencia en terapia evolutiva ". Hoy en día, la terapia generalmente cambia solo cuando el tumor progresa. Al usar esta estrategia, el médico cede el control del cáncer. Aunque la práctica habitual durante décadas, administrar medicamentos a la dosis máxima tolerada hasta la progresión rara vez es el juego óptimoestrategia teórica para los cánceres metastásicos "
"El enfoque actual de la dosis máxima tolerada solo tendrá éxito si la población de células cancerosas está formada por células similares que no pueden adaptarse y evolucionar rápidamente", dijo Joel Brown, Ph.D., un biólogo evolutivo de Moffitt."Eso es raramente lo que vemos para los cánceres que han hecho grandes metástasis. Podemos y debemos anticipar, dirigir y explotar las respuestas evolutivas de las células cancerosas a nuestras terapias".
El estudio propone cambios en los paradigmas de tratamiento estándar al alentar a los médicos a utilizar mejor sus ventajas como líderes inteligentes en su juego de alto riesgo con el cáncer. Pueden hacerlo ajustando continuamente el tratamiento y obligando a las células cancerosas a cambiar constantemente surespuesta a ataques impredecibles de nuevos medicamentos o combinaciones de medicamentos. Los autores sugieren que los médicos comiencen definiendo con precisión el objetivo del tratamiento. ¿Curar al paciente o prolongar la vida? Esto le permite al médico equilibrar mejor el beneficio de la terapiacontra la toxicidad potencial y sus efectos sobre la calidad de vida del paciente. En una sugerencia relacionada, los autores sugieren que el médico tratante desarrolle una estrategia para tratar las células cancerosas que son resistentes a la terapia. Si el objetivo es curar, entonces las células resistentesdebe ser asesinado o prevenido. Si el objetivo es el control, entonces los médicos pueden usar principios evolutivos para minimizar la proliferación de c resistentesmientras que limita la toxicidad del tratamiento.Finalmente, el médico, como jugador inteligente en el juego, puede analizar continuamente la dinámica evolutiva intratumoral en función de la respuesta del tumor durante cada ciclo de tratamiento.Esta información, a menudo con la ayuda de un modelo matemático, puede proporcionar información para mejorar los resultados en ciclos posteriores, un enfoque bien reconocido en los juegos recursivos denominado Principio de Bellman.
Para poner en práctica su estudio teórico, el equipo de investigación sugiere medicina de precisión para cánceres metastásicos. Además de usar técnicas moleculares para identificar objetivos de tratamiento, la medicina de precisión debe integrar estrategias para lidiar con la evolución de la resistencia que casi siempre conduce a fallas incluso altasterapias dirigidas exitosas. El equipo de salud debe diseñar un Plan de Manejo de Resistencia RMP explícito para cada paciente, un enfoque comúnmente utilizado en el manejo de plagas. También recomiendan que el médico analice los resultados de cada paciente, similar a los Informes de Acción Posterior AAR utilizado en los equipos militares y de respuesta a desastres. Al aprender de cada paciente individual, la oncología personalizada puede evolucionar y mejorar con el tiempo.
Si bien este enfoque está diseñado para cánceres metastásicos incurables, Katerina Stankova, Ph.D., matemática de la Universidad de Maastricht y experta en teoría de juegos, señala que la dinámica completa de los juegos de Stackelberg aún no se ha explorado rigurosamente ".Si desarrollamos las matemáticas junto con las terapias contra el cáncer, esperamos que nuestros análisis descubran nuevas estrategias evolutivas y teóricas del juego que puedan aumentar la probabilidad de curar incluso los cánceres agresivos y heterogéneos ", agregó Stankova.
El estudio fue apoyado por el programa de investigación e innovación Horizon 2020 de la Unión Europea, la subvención de la Fundación James S. McDonnell, una subvención de la Fundación V y los Institutos Nacionales de Salud / Instituto Nacional del Cáncer.
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Materiales proporcionado por Centro de Cáncer e Instituto de Investigación H. Lee Moffitt . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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