Los medicamentos antirretrovirales han sido terapias que han cambiado la vida de los pacientes con VIH, pero pueden tener efectos secundarios importantes.
Cada vez hay más pruebas que han implicado a estos fármacos en la contribución a los trastornos neurocognitivos asociados al VIH, o MANO, que pueden manifestarse como olvidos, confusión y cambios de comportamiento y motores. Sin embargo, se ha faltado una explicación de cómo los fármacos afectan al cerebro.
Investigadores de la Universidad de Pensilvania han identificado algunos de los actores clave que causan daño neuronal. Su trabajo sugiere que ciertos inhibidores de la proteasa, entre los medicamentos contra el VIH más efectivos, conducen a la producción del péptido beta amiloide, a menudo asociado con la enfermedad de AlzheimerLos medicamentos provocan un aumento en los niveles de la enzima que escinde la proteína precursora amiloide, APP, para producir beta amiloide, que es responsable del daño a las neuronas.
En particular, la inhibición de esa enzima, llamada BACE1, protegió a las células cerebrales humanas y de roedores del daño, lo que sugiere que dirigirse a esta vía con un nuevo fármaco podría minimizar el daño a las neuronas en pacientes que reciben terapias antirretrovirales.
"Los inhibidores de la proteasa son terapias antivirales muy efectivas, pero tienen toxicidades inherentes", dijo Kelly Jordan-Sciutto, presidenta y profesora del Departamento de Patología de la Facultad de Medicina Dental de Penn y autora principal del estudio. "Nuestros hallazgos pueden causarque reconsideremos cómo estamos usando estos medicamentos e incluso consideremos desarrollar una terapia complementaria para reducir algunos de estos efectos negativos ".
El estudio aparece en el Revista estadounidense de patología .
Los inhibidores de proteasa como ritonavir y saquinavir son una parte clave del cóctel de medicamentos que ha reducido la mortalidad en personas infectadas por el VIH en un 50 por ciento. Aunque los compuestos más nuevos forman los tratamientos de primera línea para los pacientes en los Estados Unidos, estos inhibidores de proteasa siguen siendo ampliamente utilizadosen África y otras áreas en desarrollo afectadas por el VIH / SIDA. Actúan bloqueando las enzimas virales necesarias para crear partículas infecciosas que permiten que el virus se propague por el cuerpo.
Investigaciones anteriores del equipo de Jordan-Sciutto han sugerido, sin embargo, que los inhibidores de proteasa pueden tener efectos tóxicos en el sistema nervioso central. Un estudio, por ejemplo, demostró que desencadenan la activación de vías de respuesta al estrés, incluido el estrés oxidativo y unproceso llamado respuesta de proteína desplegada, o UPR. La UPR se produce cuando la célula detecta proteínas mal plegadas o modificadas, lo que provoca una interrupción en la traducción de proteínas. Está destinado a proteger a una célula de proteínas aberrantes, pero, cuando se activa crónicamente, puede conducir adaño o muerte.
Incluso después de estos estudios, no estaba claro si la UPR observada en pacientes con VIH fue inducida principalmente como resultado del virus o del tratamiento, y qué moléculas lo mediaron. Además, los investigadores estaban intrigados por los hallazgos de su colegay el coautor Robert Vassar de la Universidad Northwestern, quien demostró que la UPR inducida por el estrés condujo a la activación de la enzima 1 que escinde la APP del sitio beta, o BACE1, una enzima que corta la APP para producir beta amiloide.
"El estudio surgió de estas tres líneas de evidencia convergente", dijo Jordan-Sciutto. "Sabíamos que la UPR se activaba en pacientes con VIH tanto dentro como fuera de la terapia antirretroviral; sabíamos que, a pesar de la terapia antirretroviral, el deterioro cognitivo persistía en estos pacientes; y sabíamos que la activación de la UPR conduce a un aumento de BACE1. "
Para determinar si y cómo surge el daño neuronal del tratamiento con medicamentos y para determinar el papel de BACE1, el equipo investigó los efectos de los inhibidores de proteasa en dos modelos animales y luego investigó el mecanismo de acción en las células en cultivo.
Primero, para confirmar que los medicamentos en sí mismos, y no la infección subyacente del VIH, eran los responsables del daño neuronal, examinaron una población de macacos, algunos de los cuales tenían VIS, un retrovirus muy similar al VIH que afecta a los primates no humanos.Los investigadores encontraron que los animales SIV positivos que habían sido tratados tenían una mayor expresión de APP en sus neuronas, un signo de daño, así como un aumento de BACE1 en comparación con los animales no tratados.
Confirmaron además que los fármacos eran los culpables de causar estos cambios al administrar ritonavir y saquinavir a ratones adultos sanos. De nuevo, observaron aumentos significativos en BACE1.
En cuanto a las células en cultivo, encontraron que la administración de ritonavir o saquinavir en dosis equivalentes a las observadas en la sangre de los seres humanos tratados condujo a aumentos drásticos en los marcadores moleculares asociados con la UPR, así como a aumentos en la expresión de BACE1. Además, demostraron queel aumento de BACE1 condujo directamente a un aumento en el procesamiento de APP. La aplicación de un inhibidor de BACE1 a células de cerebro de rata en cultivo evitó el daño que el tratamiento con ritonavir inducía de otra manera.
"Comparando esto con nuestros hallazgos anteriores sobre el estrés oxidativo, parece que los fármacos están desencadenando el estrés oxidativo que daña las proteínas e induce la respuesta de la proteína desplegada", dijo Cagla Akay Espinoza, científica investigadora del laboratorio de Jordan-Sciutto y uncoautor. "El virus en sí proporciona estrés, pero los medicamentos están causando estrés adicional y daño a las neuronas, en parte por BACE1 que conduce al procesamiento posterior de la proteína precursora amiloide".
Un conjunto final de experimentos mostró que una enzima llamada PERK, un actor importante en la UPR, ayudó a mediar el aumento en la expresión de BACE1 en las neuronas desencadenadas por los inhibidores de proteasa.
"Estamos muy interesados en el papel de PERK en este proceso", dijo Jordan-Sciutto. "Dirigirse a PERK y / o BACE1 podría ayudar a contribuir a un enfoque terapéutico para tratar los trastornos cognitivos asociados a los medicamentos".
Los nuevos hallazgos abren una serie de vías para la investigación futura. El equipo quisiera explorar si esta vía de daño neuronal se aplica a otros medicamentos contra el VIH y cómo difiere el UPR dependiendo de si el virus o los medicamentos lo inducen. También, dada la conexión entre beta amiloide, APP y la enfermedad de Alzheimer, el equipo tiene curiosidad por saber más sobre cómo estos péptidos contribuyen a los trastornos observados tanto en esa enfermedad como en HAND.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Pennsylvania . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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