Trabajando con células inmunes humanas en el laboratorio, los investigadores de Johns Hopkins informan que han identificado un interruptor crítico "apagado" celular para la respuesta inmune inflamatoria que contribuye a los ataques de asma que constriñen los pulmones. El interruptor, dicen, está compuesto por proteínas reguladorasque controlan una vía de señalización inmune en las células.
"Los pacientes con asma están disparando constantemente a través de esta vía porque esas proteínas están atrapadas en la posición 'activada', sin el control adecuado de otras proteínas que detienen esta reacción", dice Nicola Heller, Ph.D., profesora asistente de anestesiología ymedicina de cuidados críticos en la Facultad de medicina de la Universidad Johns Hopkins.
El asma se ha correlacionado con un exceso de un tipo de célula inmunitaria llamada macrófagos M2 en los pulmones. En una persona no asmática, los macrófagos M2 se activan para limpiar los alérgenos inhalados y las partículas extrañas, y luego se desactivan cuando el irritante se descompone.
Sin embargo, en las personas con asma, las células M2 y las señales químicas que emiten permanecen y llaman a otras células que causan inflamación que puede desencadenar un ataque de asma con los síntomas clásicos de dificultad para respirar, sibilancias y falta de aliento. Con el tiempo,las secreciones de las células M2 cambian el pulmón, lo que hace que el tejido pulmonar se remodele solo, lo que contribuye a la obstrucción irreversible y la función pulmonar deficiente. "Si evita que estas células se conviertan en el tipo M2, puede detener la inflamación continua y prolongadacambios estructurales a largo plazo ", dice Heller.
La nueva investigación, informó el 25 de noviembre en el Revista de Química Biológica investigó el papel de dos proteínas, GRB10 y p70S6K, en el control de la vía de señalización que activa las células M2.
En su trabajo anterior, también publicado en el Revista de Química Biológica 23 de septiembre, el grupo de Heller descubrió que la vía inflamatoria que involucra a las dos proteínas comienza con la interleucina 4 IL-4, un químico del sistema inmunitario que pasa a través de una proteína llamada IRS-2 antes de activar las células M2.Las proteínas que detienen la acción del IRS-2 no estaban presentes en las células M2 humanas de personas con alergias en comparación con las personas sanas. Esto hizo que el IRS-2 fuera más activo y aumentó la formación de células M2 en personas con alergias.
En el nuevo estudio, el laboratorio de Heller profundizó en la vía del IRS-2. Al analizar los cambios químicos de la proteína IRS-2 en cultivos inmortalizados de glóbulos blancos humanos, determinó que el IRS-2 aparecía en dos formas diferentes:"encendido", que permite que la señal pase, y "apagado", que impide que la señal active las células en macrófagos M2. Comenzaron observando qué proteínas se activaron en presencia de IL-4 en los glóbulos blancos humanos yagregue señales de "parada" al IRS-2. La actividad de dos proteínas reguladoras, GRB10 y p70S6K, aumentó después de la exposición a IL-4 en comparación con las mismas células que no estuvieron expuestas a IL-4.
En otros experimentos de probeta, los investigadores trataron los glóbulos blancos inmortalizados con bloqueadores químicos y genéticos, llamados ARN interferentes pequeños siRNA, diseñados para hacer que p70S6K o GRB10 no funcionen. Los investigadores vieron que disminuía la actividad de GRB10 y p70S6Ken más de la forma "activada" del IRS-2, lo que significa que estas proteínas son responsables de desactivar el IRS-2 y, por lo tanto, la producción de M2 aguas abajo.
"Esto nos confirmó que sin un funcionamiento adecuado de GRB10 y p70S6K, las células no podrían apagar la señalización IRS-2 y la producción de M2", dice Heller.
El equipo de investigación, dice Heller, ya ha comenzado experimentos para explorar más a fondo las implicaciones de estos resultados, que incluyen observar las diferencias en esta vía entre las células tomadas de individuos alérgicos y sanos, y probar la eficacia de un medicamento inhalable que imitafunción de GRB1 y p70S6K para detener el desarrollo de macrófagos M2 en los pulmones de los ratones. "Una de las ventajas de trabajar con macrófagos pulmonares es que son una de las primeras células que ven algo que se pone en un inhalador", diceHeller: "Así que esperamos modular su actividad de esta manera".
Estos hallazgos también tienen implicaciones para el tratamiento del cáncer y otros trastornos, como la obesidad, en la que las células de macrófagos M2 juegan un papel regulador en el crecimiento tumoral y la deposición de grasa.
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Materiales proporcionado por Medicina Johns Hopkins . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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