SARS-CoV-2, el coronavirus que causa la pandemia global de COVID-19, usa una proteína llamada polimerasa para replicar su genoma dentro de las células humanas infectadas. Terminar la reacción de la polimerasa detendrá el crecimiento del coronavirus, lo que conducirá a su erradicaciónsistema inmunitario del huésped humano.
Investigadores de Columbia Engineering y la Universidad de Wisconsin-Madison identificaron una biblioteca de moléculas que cerraron la reacción de la polimerasa SARS-CoV-2, un paso clave que establece el potencial de estas moléculas como compuestos de plomo para ser modificados aún más para eldesarrollo de la terapéutica COVID-19. Cinco de estas moléculas ya están aprobadas por la FDA para su uso en el tratamiento de otras infecciones virales como el VIH / SIDA, el citomegalovirus y la hepatitis B. El nuevo estudio fue publicado el 18 de junio de 2020 en Investigación antiviral .
El equipo de Columbia inicialmente razonó que el trifosfato activo del medicamento contra la hepatitis C sofosbuvir y su derivado podría actuar como un inhibidor potencial de la polimerasa SARS-CoV-2 basándose en el análisis de sus propiedades moleculares y los requisitos de replicación tanto de la hepatitisVirus y coronavirus C. Dirigidos por Jingyue Ju, profesor de ingeniería Samuel Ruben-Peter G. Viele, profesor de ingeniería química y farmacología y director del Centro de Tecnología Genómica e Ingeniería Biomolecular de la Universidad de Columbia, colaboraron con Robert N.Kirchdoerfer, profesor asistente de bioquímica y experto en el estudio de las polimerasas de coronavirus en el Instituto de Virología Molecular de la Universidad de Wisconsin-Madison y el departamento de bioquímica.
En un conjunto anterior de experimentos que probaron las propiedades de la polimerasa del coronavirus que causa el SRAS, los investigadores encontraron que el trifosfato de sofosbuvir pudo terminar la reacción de la polimerasa del virus. Luego demostraron que el sofosbuvir y otros cuatro análogos de nucleótidos ellas formas activas de trifosfato de los inhibidores del VIH Alovudina, Zidovudina, Tenofovir alafenamida y Emtricitabina también inhibieron la polimerasa SARS-CoV-2 con diferentes niveles de eficiencia.
Utilizando la información molecular obtenida en estas investigaciones, el equipo diseñó una estrategia para seleccionar 11 moléculas análogas de nucleótidos con una variedad de características estructurales y químicas como inhibidores potenciales de las polimerasas de SARS-CoV y SARS-CoV-2. Mientras que todas las 11las moléculas probadas mostraron incorporación, seis exhibieron terminación inmediata de la reacción de polimerasa, dos mostraron terminación retrasada y tres no terminaron la reacción de polimerasa.
Los medicamentos profármacos de cinco de estos análogos de nucleótidos Cidofovir, Abacavir, Valganciclovir / Ganciclovir, Stavudine y Entecavir que terminan la reacción de la polimerasa SARS-CoV-2 están aprobados por la FDA para el tratamiento de otras infecciones virales y sus perfiles de seguridad sonbien establecido Una vez que se demuestre la potencia de los medicamentos para inhibir la replicación viral en el cultivo celular en futuras investigaciones, las moléculas candidatas y sus formas modificadas pueden evaluarse para el desarrollo de posibles terapias COVID-19.
"En nuestros esfuerzos por ayudar a abordar esta emergencia global, tenemos muchas esperanzas de que las características estructurales y químicas de las moléculas que identificamos, en correlación con su actividad inhibidora de la polimerasa SARS-CoV-2, puedan usarse como guíapara diseñar y sintetizar nuevos compuestos para el desarrollo de la terapéutica COVID-19 ", dice Ju." Estamos extremadamente agradecidos por el generoso apoyo de investigación que nos permitió avanzar rápidamente en este proyecto. También estoy agradecido por las contribuciones sobresalientes realizadas porcada miembro de nuestro consorcio de investigación colaborativa "
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Escuela de Ingeniería y Ciencias Aplicadas de la Universidad de Columbia . Original escrito por Holly Evarts. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cita esta página :